肥大细胞白血病 (Mast cell leukemia，MCL) 又称为组织嗜碱细胞白血病，约占恶性肥大细胞肿瘤的 15%。急性肥大细胞白血病很少见，在体内恶性增殖的晚期表现、症状与急性白血病相似，容易与急性嗜碱性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病嗜碱性粒细胞急变或伴骨髓嗜碱粒细胞增多的 AML 混淆。MCL 是否有特异性的表现和相对应的诊断策略呢？通过下面的病例讨论，相信您可以找到答案！
一、病史及实验室检查
病史：男性， 59 岁；反复腹泻、乏力、皮疹、消瘦 1 年；面色黝黑，贫血貌，睑结膜苍白，浅表淋巴结不大，B 超示脾脏肿大，肋下 7 cm 可触及，肝脏肿大，肋下 2 cm 可触及。
血常规 ：白细胞计数 18.2×109/L，红细胞计数 1.64×1012/L，血红蛋白 60 g/L，血小板计数 142×109/L。外周血白细胞分类：中性分叶核粒细胞 22%，淋巴细胞 30%，单核细胞 3%，嗜酸性粒细胞 2%，分类不明细胞 42%，原始细胞 1%，有核红细胞 2 个/100 个白细胞。
骨髓细胞形态学检查：骨髓增生极度活跃，粒、红二系增生受抑，巨系增生活跃。血小板散在或小簇可见。 髓片中分类不明细胞约占 79%，散在或成堆分布。 此类细胞胞体大小不一，呈圆形、椭圆形或梭形，胞核圆或不规则，可见单个核、双核、分叶核，部分胞核中可见核仁，胞质中充满深紫色大小不一的颗粒。细胞化学染色结果：POX（-）100%；PAS（-）10%，（+）14%，（+++）76%；NAS-DCE（+）100%；甲苯胺蓝染色（+）100%；疑似肥大细胞（mast cell，MC），提示肥大细胞白血病（mast cell leukemia，MCL）可能（见下图 1）
图 1 骨髓染色
骨髓活检： 骨髓象提示造血组织增生明显活跃，未见幼稚细胞、淋巴细胞、浆细胞增多和聚集。可见一类细胞弥漫单一性分布，胞体小，胞质少，胞核呈圆形的细胞异常增生。巨核细胞数量大致正常，胞体中等，核有分叶，散在分布。骨髓间质骨小梁规则，未见明显纤维化。该细胞免疫组化结果：CD34（-），CD117（+），髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）显示粒系细胞阳性，提示 MCL 可能。
基因检测：骨髓 KIT 基因 F522C 突变。
骨髓流式细胞学检查：以所有 WBC 设门，异常细胞比例约占 61.1%，该群细胞 CD45 强表达、SS 中等、FS 较大，强表达：CD9，CD33，CD117；表达：CD2，CD13，CD203c；不表达：CD3，CD4，CD5，CD7，CD19，CD56，CD11b，CD15，CD14，CD64，CD123，CD25，CD34，CD38，HLA-DR，CD138，MPO，CD79a，cyCD3。
图二 流式细胞学检查结果 (以上数据来自 Navios 流式细胞仪采集，Kaluza 软件分析)
二、诊断策略
（一）、肥大细胞增多症和 MCL
在 WHO 2016 版新分类中，由于肥大细胞增多症具有独特的临床和病理特点，被独自归为一大类疾病，包括皮肤肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症、肥大细胞肉瘤。MCL 属于系统性肥大细胞增多症 (SM) 的范畴（见下表）。
肥大细胞增多症分类
1、皮肤肥大细胞增多症（CM） |
2、系统性肥大细胞增多症（SM） |
(1) 惰性系统性肥大细胞增多症（ISM） |
(2) 冒烟型系统性肥大细胞增多症（SSM） |
(3) 系统性肥大细胞增多症伴相关血液肿瘤（SM-ANH） |
(4) 侵袭性肥大细胞增多症（ASM） |
(5) 肥大细胞白血病（MCL） |
3、肥大细胞肉瘤（MCS） |
系统性肥大细胞增多症伴相关血液肿瘤（SM-ANH）可以涉及任何淋系、髓系肿瘤，但是髓系多见，尤其是 CMML。
肥大细胞白血病（MCL）是系统性肥大细胞增多症的白血病表现，预后较差。除一般症状与急性白血病相似外，还有较特征性的表现：由于肥大细胞释放多种细胞因子和趋化因子，可引起一系列的变态反应；肿瘤性肥大细胞可浸润肝、脾、淋巴结及胃肠道；皮损少见；大部分肥大细胞白血病病例可检测到 KIT 基因 D816V 突变。
（二）、肥大细胞白血病（MCL）WHO 诊断标准（第四版）：
1、满足系统性肥大细胞增多症的标准，SM 的标准如下：
1）主要标准：骨髓和（或）其他皮肤以外器官的病理切片中可见多灶性、致密的（15 个及以上的肥大细胞聚集）肥大细胞浸润，肥大细胞需经类胰蛋白酶免疫组化或其他特殊染色证实。
2）次要标准：
a. 骨髓和（或）其他皮肤以外器官的病理切片中浸润的肥大细胞 20% 以上，为纺锤状或形态不典型；或骨髓穿刺涂片中 20% 以上的肥大细胞为幼稚的或不典型肥大细胞。
b. 骨髓、外周血或皮肤以外器官可检测到 KIT 基因第 816 密码子的点突变。
c. 骨髓、外周血或皮肤以外器官的肥大细胞共表达 CD117、CD2 和（或）CD25。
d. 血清总的类胰蛋白酶持续＞20ng/ml（存在相关的克隆性髓系疾病时该参数无效）。
系统性肥大细胞增多症诊断成立的要求是符合一个主要标准和一个次要标准，或满足三个次要标准。
2、骨髓活检示不典型的、幼稚的肥大细胞弥漫性浸润，常为间质性浸润。
3、骨髓穿刺涂片中肥大细胞 ≥ 20%。
4、外周血肥大细胞占白细胞总数的 ≥ 10%。
典型 MCL 需满足上述 1-4 条标准；变异型，即非白血性肥大细胞白血病应符合上述诊断标准之 1-3，但外周血肥大细胞比例＜10%。
该患者以反复腹泻、乏力、皮疹、消瘦、脾大为主要临床表现；髓片中肥大细胞占 79%；外周血片肥大细胞>10%；骨髓活检示肥大细胞弥漫性浸润；流式细胞术肥大细胞 CD2+ CD25-；分子生物学检查发现 KIT 基因 F522C 突变。该患者满足系统性肥大细胞增多症的主要标准，同时满足次要标准的 a 和 c。根据临床表现、骨髓涂片、流式、基因及病理结果，最终该病例诊断为肥大细胞白血病。
三、讨论
急性肥大细胞白血病很少见，容易与急性嗜碱性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病嗜碱性粒细胞急变或伴骨髓嗜碱粒细胞增多的 AML 混淆。嗜碱性粒细胞白血病的免疫表型：CD123+CD203c+CD11b+，可表达髓系抗原 CD13、CD33，有些病例可见 CD22、CD9 的表达。CD203c 主要表达在肥大和嗜碱性粒细胞上，这两种白血病免疫表型的区别主要在于肥大细胞强表达 CD117 和类胰蛋白酶（tryptase）；同时还要结合形态学和免疫组化染色结果。
在正常骨髓中，CD117+细胞包含髓系前体细胞、部分早幼粒细胞、早期红细胞、肥大细胞、和部分未成熟 NK 细胞，所以 CD117 的表达是一个高度敏感但不特异的肥大细胞标志，但是肥大细胞表面 CD117 的表达强度在上述细胞群体中最强（见下图 3）。正常肥大细胞表达 CD9、CD13、CD33、CD117、CD203C、CD45，其它粒系、单核系、淋系的标志通常是阴性，在 CD45/SS 散点图上与单核的位置重合。肿瘤性肥大细胞经常表达 CD25 和（或）CD2，这两个抗原的表达可以较好地区分正常与异常肥大细胞，支持 MCL 的诊断，但阴性时不能除外 MCL。少数病例中肿瘤性肥大细胞还会表达 CD30。
图 3 肥大细胞与髓系原始细胞 CD117 表达强度比较
标记注意事项：肥大细胞表面 CD117 抗原表达密度较大，MCL 骨髓中肥大细胞比例较高时，需要加入足够量的抗体，否则可能会导致 CD117 的表达强度假性减弱，易误判为其它类型白血病。同时，建议选用「亮」荧光素标记的 CD117 抗体，如 PE,BV421,PE-CY5,PE-CY7 等。
作者简介：吴婧，女 ，硕士 ，主管技师， 就职于上海交通大学附属瑞金医院血液研究所主要从事白血病和淋巴瘤免疫分型工作