ROS1 阳性 NSCLC：从发现到治疗
ROS1 阳性是 NSCLC 的一种独特分子亚型， NSCLC 患者和细胞株中存在 ROS1 融合于 2007 年首次被发现。2008 年又发现 ALK 抑制剂 TAE684 和克唑替尼抑制 ROS1 融合 NSCLC 细胞株活性。2012 年证实克唑替尼对 ROS1 融合 NSCLC 有抗肿瘤活性，将 ROS1 阳性定义为特定亚型。
ROS1 基因融合阳性在东亚人群 NSCLC 中发生率约 2%～3%，与国外数据相近，在欧美人群 NSCLC 中发生率约 1%～2%。ROS1 阳性 NSCLC 存在多种融合类型，随着研究探索，不断发现新的融合类型包括 GOPC、LIMA1、MSN、CLTC、TPD52L1、TMEM106B、FAM135B、SLC6A17、ZCCHC8 和 CEP72 等。一项美国研究筛查了 1073 例肿瘤样本，ROS1 阳性比例为 1.7%。该研究观察到 ROS1 阳性 NSCLC 的临床特征，与 ROS1 阴性组相比，ROS1 阳性组的患者明显更年轻，更多非吸烟患者，多数为腺癌且分期较晚。2019 年发表的一项中国研究纳入 6606 例经病理证实的 NSCLC，ROS1 阳性率为 2.59%，研究发现年龄，吸烟状况，淋巴结分期是 ROS1 阳性的独立预测因素 (P<0.05)。调整吸烟因素后，性别和病理类型与 ROS1 融合状态无显著相关性。ROS1 表达最高的年龄在 55～60 岁，而 ROS1 阴性人群则集中年龄在 65～70 岁之间。ROS1 阳性的患者比 ROS1 阴性患者更年轻。且随年龄的增长，ROS1 阳性率呈下降趋势。
克唑替尼在 ROS1 阳性 NSCLC 患者中实现了治疗突破。2014 年《新英格兰医学杂志，NEJM》率先通过 PROFILE 1001 分析报道了克唑替尼对 ROS1 阳性 NSCLC 显著抗肿瘤活性的突破性研究成果。2016 年 FDA 扩大克唑替尼适应症，使之成为全球首个批准用于 ROS1 阳性 NSCLC 的靶向药物。2017 年克唑替尼成为迄今为止 NMPA 唯一批准用于 ROS1 阳性晚期 NSCLC 的靶向药物。2018 年首个规模最大的 II 期中日韩 OO-1201 研究再次公布了令人鼓舞的试验结果，在同年 10 月份，克唑替尼进入国家医保目录，除此之外，克唑替尼同时具有 ROS1 激酶抑制活性的理论基础，相信未来将惠及更多患者。
克唑替尼在 ROS1 阳性 NSCLC 精准治疗中的新进展
2019 年， PROFILE 1001（I 期扩展队列）研究更新，纳入 53 例经 FISH 或 RT-PCR 检测获得 ROS1 阳性结果的晚期 NSCLC 患者，其中 3 例患者为进一步回顾性鉴定为 ROS1 阳性。患者接受克唑替尼 250 mg bid po，持续治疗 28 天为一个周期，以评估克唑替尼用于 ROS1 阳性晚期非小细胞肺癌治疗的安全性、药代动力学和治疗反应。研究结果表明：克唑替尼用于 ROS1 阳性 NSCLC，更新的 ORR 与初步分析结果一致，高达 72%；中位缓解持续时间从 17.6 个月延长至 24.7 个月；中位 PFS 达 19.3 个月，与初步分析一致。中位 OS 达 51.4 个月，为 ROS1 阳性 NSCLC 患者的 OS 提供新基准。同时，克唑替尼治疗耐受性良好，不良反应可管理。
另一项 2019 年发表的 EUCROSS 研究，是一项开放性、单臂多中心 2 期临床研究，35 例入组的 ROS1 阳性 NSCLC 患者有 34 例接受治疗，方案为克唑替尼 250 mg bid，28 天 1 周期。当地评估的 ORR 为主要终点。研究结果表明：唑替尼用于 ROS1 阳性 NSCLC 患者，ORR 高达 70%，疾病控制率高，当地评估 mPFS 和缓解持续时间分别为 20 个月和 19 个月。中位 OS 未达到，12 个月和 24 个月的 OS 率分别为 83% 和 63%。
2018 年，我国广东省人民医院吴一龙教授团队开展的 OO12-01 研究在线发表于《美国临床肿瘤学杂志》，该研究纳入 127 例接受过三线及以上全身治疗的 ROS1 阳性晚期 NSCLC 东亚患者，结果显示，克唑替尼治疗的独立影像学评估 ORR 为 71.7%，且在接受不同治疗线数的患者中，ORR 一致且临床疗效持久，中位缓解持续时间为 19.7 个月，中位 PFS 为 15.9 个月。这一临床研究的发表不仅再次确证了克唑替尼治疗 ROS1 阳性 NSCLC 患者的获益，同时也确立了 ROS1 阳性这一 NSCLC 新亚型，该研究是针对 ROS1 阳性 NSCLC 最大样本量的东亚人群研究。
2019ASCO 上公布了一项克唑替尼对比化疗治疗 ROS1 重排 NSCLC 的中国研究。该研究回顾性分析了在上海胸科医院就诊的 77 例晚期 ROS1 阳性 NSCLC 患者，分别以克唑替尼或培美曲塞为基础的化疗方案为一线治疗。结果显示：克唑替尼组 ORR 显著高于培美曲塞组（86.7% vs 44.7%，P＜0.001），DCR 无显著差异（96.7% vs 85.1%，P = 0.140）。克唑替尼组中位 PFS 显著更长，中位 OS 无显著差异。
2019《CSCO 原发性肺癌诊疗指南》和 2020《NCCN 指南》，均推荐 ROS1 阳性晚期 NSCLC 一线首选克唑替尼治疗。
ROS1 融合基因的临床检测
精准治疗是趋势，精准检测是基础。2020《NCCN 指南》推荐：ROS1 应与 EGFR、ALK 同步检测。2018 年发布更新的《CAP/IASLC/AMP 肺癌分子检测指南》中，将分子标志物检测分为三类，强调必须检测：所有实验室应常规检测 EGFR，ALK 和 ROS1；大的靶向测序 Panel 应包括 BRAF, MET, HER2,KRAS 和 RET 都应该检测；正在研究中的潜在分子标志物，目前不推荐临床常规检测。2018 年发布的中国《ROS1 阳性 NSCLC 诊断病理专家共识》是适合我国国情的 ROS1 阳性 NSCLC 检测，建议首选 CFDA 批准的 RT-PCR 检测试剂盒，其次是经过验证的 FISH 检测平台。目前，国家药品监督管理局（NMPA）批准的 ROS1 检测方法为 PCR 和 NGS。
克唑替尼治疗 ROS1 阳性 NSCLC 耐药后选择
克唑替尼治疗 ROS1 阳性患者不可避免地会产生耐药，耐药原因就包含临床耐药和分子耐药。临床耐药模式，如寡转移或仅中枢神经系统进展，可局部处理后继续使用克唑替尼。耐药后二次活检可帮助了解耐药机制更合理选择药物。分子耐药主要分为二次突变或旁路激活。二次突变即 ROS-1 激酶区突变，占 50%～60%，发生在 ROS1 的激酶区，对 ROS1 耐药机制的研究还处于早期阶段。旁路激活如 KIT 突变、D816 G，EGFR 信号通路上调等。
不同 ROS1 TKI 对于已知的 crizotinib 耐药的 ROS1 突变的活性不同，一项结果提示劳拉替尼（或者 Ceritinib）有可能成为克唑替尼治疗 ROS1 重排患者耐药后的另一选择，且可能对脑转移更为有效，形成「1+3」新治疗模式。
总结
ROS1 阳性是 NSCLC 的独特亚型，研究显示中国人群 ROS1 阳性率为 2.59%。克唑替尼是目前唯一经 NMPA 批准用于 ROS1 阳性 NSCLC 的靶向药物，PROFILE 1001 研究新结果：克唑替尼治疗 ROS1 阳性 NSCLC 患者，中位 PFS 达 19.3 个月，目前中位 OS 达 51.4 个月；克唑替尼起始治疗中国 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者中位 PFS 达 18.4 个月，优于培美曲塞为基础的化疗方案；克唑替尼耐受性良好，不良反应可管理。权威指南推荐：ROS1 应与 EGFR、ALK 同步检测。克唑替尼耐药后可以考虑序贯三代药物劳拉替尼，形成「1+3」新治疗模式。
专家介绍
卢凯华教授
主任医师、教授、博士生导师
江苏省人民医院肿瘤中心副主任
卢医生肺爱之家发起人国际肺癌联盟会员、美国临床肿瘤学会会员 中华中医药学会血液肿瘤分会常委中国老年肿瘤学会委员江苏省医师协会临床精准医疗专委会精准分子治疗学组组长江苏省医学会肿瘤分会肺癌学组委员江苏省免疫学会生物治疗委员会委员中华慈善总会肺癌注册医生中国癌症基金会审核专家国家自然基金评审专家江苏省六大高峰人才专业方向：肺癌的疑难诊断与个体化治疗及全程管理2010年-2011年获得政府奖学金，赴美国德州大学.D.安德森肿瘤中心深造。