多药耐药情况下肾脏疾病患者的抗病毒治疗

一、病例介绍

患者李某某 男性 44 岁，主因「慢性乙肝病史 14 年加重伴皮肤黏膜黄染一周」于 2018 年 4 月 28 日来宁夏医科大学总医院住院。14 年前因肝功正常未给予治疗。2009 年曾因双下肢及颜面水肿诊断为「肾病综合征」，住院治疗好转。住院期间查 HBVM「大三阳」，HBV DNA 阳性，具体不清楚，给予阿德福韦酯治疗两年，并且 HBV DNA 已转阴，定期复查肝肾功能，于 2011.7.27 复查 HBV DNA 为 1.05×10³ copies/mL，肝功正常，病人无不适，继续维持阿德福韦酯 10 mg qd 治疗，嘱病人三月后再来复查。但患者一直到一年后的 2012.8.17 复查，HBV DNA 为 9.64×10⁴ copies/mL，肝功正常，考虑病毒耐药需要更换抗病毒治疗，因当时无检测耐药的条件，结合病人既往有肾脏疾病，故建议换用替比夫定 600 mg qd 治疗，HBV DNA 逐渐下降，2015.6.10 复查 HBV DNA﹤1.0×10³ IU/mL ， HBVM 仍为「大三阳」，e 抗原 3.14IU/L。持续至 2016.11.22 复查 HBV DNA3.77×10³ IU/mL，肝功能、B 超等检查正常，嘱病人按时服药密切随访观察。病人到 2017.2.24 复查 HBV DNA 上升至 1.44×10⁶ IU/mL，HBVM「大三阳」，e 抗原 223.9IU/L，送华大基因科技有限公司检测耐药基因提示：HBV 为 C 基因型，rtN236T 和 M204I 位点变异，其余位点阴性考虑阿德福韦酯和替比夫定耐药，故换用恩替卡韦 0.5 mg qd 治疗，2017.8.28 查 HBV DNA1.70×10⁴ IU/mL，之后病人一直在门诊开药治疗，自己感觉良好，未定期复查。本次住院是因半月前工作不顺利，心情抑郁，一周前和家人争吵后大量饮酒，近 10 天也没有按时服药，出现乏力、纳差，近一周发现皮肤黏膜发黄，前来就诊。患病期间无牙齿及鼻腔出血，无体重减轻或增加，大小便正常。

入院查体：生命体征正常，全身皮肤黏膜重度黄染，未见皮疹及出血点，无肝掌、蜘蛛痣；心肺检查未见明显异常。腹部柔软，压痛反跳痛（-），肝脾未触及，腹水征（-）。

入院检查：生化常规提示：总胆红素 301.45umol/L, 直接胆红素 197.9 umol/L, ALT133.8IU/L，AST 97IU/L，A/G26.5/26.5，AKP90U/L, r-GT 79.2U/L, 肾功能正常，PTA34.73%，B 超：肝脏弥漫性病变，脾大（4.55 cm）。血常规：血小板 120×10⁹/L，尿常规蛋白（++）。HBV DNA2.18×10⁴ copies/mL，HBVM「大三阳」，e 抗原 758IU/L。

入院诊断：慢加急性肝衰竭（慢乙肝基础）早期

住院给予多烯磷脂酰胆碱、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、复方甘草酸苷等保肝、退黄及抗炎治疗的同时进行 5 次人工肝治疗。抗病毒治疗方面，考虑病人病情较重，HBV DNA 较半年前下降不明显，为尽快阻止病情进展，抗病毒换用 TDF300 mg qd。住院 20 天病情好转出院。门诊口服药物治疗，定期复查。2018.5.29 复查肝功基本正常，HBV DNA1.01×10³ IU/mL，2018.10.18 ﹤1.0×10³ IU/mL。2019 年 2 月当地查 HBV DNA1.34×10³ IU/mL，肾功能正常，但因尿蛋白持续（++）。病人思想负担很重，治疗愿望迫切，与病人详细沟通后换用韦立德®（TAF）25 mg qd 治疗，2019.5.21 在我院做高敏 HBV DNA 检查结果﹤20IU/mL(罗氏，检测下限 20IU/L)，HBVM 示 e 抗原 62 IU/L，B 超等结果：肝脏弥漫性病变（脾脏 3.9 cm）尿常规正常，提示各项指标较前明显恢复。目前病人仍在服用 TAF 治疗，多次复查肝功、肾功、尿常规、HBV DNA、B 超结果均正常。

二、诊治体会

1、患者初次用药具体情况不详，考虑当时是否在免疫耐受期开始初始治疗，使用药物时间长，病人容易产生依从性差，从而服药不规律，使得耐药产生的几率升高。

2、患者 2018 年 4 月住院与大量饮酒、精神抑郁，以及停药导致肝损害加重，肝功严重损害有关。

3、针对慢乙肝合并肾脏损害的患者，应明确两者之间的关系。本患者的「肾病综合征」是否为乙肝相关性肾炎所致，选用抗病毒治疗时应考虑使用肾脏副作用小的药物。对于该患者初始阿德福韦酯抗病毒治疗并不是最佳选择。

4、该患者 2018 年 4 月病情加重表现为肝衰竭，应尽快控制病情，防止继续加重，从病原学治疗来讲，首先要采取强效低耐药的药物，既往用恩替卡韦的情况下病毒有轻度回升，HBVM 中 eAg 明显升高，换用 TDF 很快抑制了病毒复制，为病情顺利恢复提供了条件。

5、病人慢乙肝病史 14 年，曾使用多种核苷及核苷酸类药物，并且依从性差，病情反复，经检查存在核苷（酸）某些位点的耐药，并且该患者既往有肾脏疾病，虽然肾功能正常，但本次肝衰竭出现尿蛋白（++），在药物的选择上更加局限。此患者换用 TDF 半年后 HBV DNA 再次升高换用韦立德®（TAF），一方面考虑到韦立德®（TAF）是近十年上市的最新一代乙肝抗病毒药物，虽然 TAF 与 TDF 在肝脏内发挥抗病毒活性的成分相同，但由于 TAF 使用了先进的 ProTide——磷酰胺酯前药修饰技术，使其可以更高效地发挥强效、快速抗病毒作用，而 TAF25 mg 的剂量仅为 TDF300 mg 的 1/12；另一方面，TAF 是国内外指南中对于存在或伴有肾功能损伤/骨病风险的 CHB 患者的治疗推荐药物，AASLD 指南也明确提出，在这类患者中，如果先前使用过核苷类药物，应优先选用韦立得®。本患者经 TAF 治疗仅不到 3 个月，高敏 HBV DNA 检测已经低于检测值下限，表明抗病毒治疗效果满意，并且尿蛋白转阴也证明 TAF 有利于减小肾脏功能损害。韦立德®（TAF）在发挥强效快速抗病毒作用、实现病毒转阴目标的同时，可以提供更好的肾脏安全性保护，为 CHB 患者的治疗提供了更多更好的选择。