一例初治慢乙肝患者应用 TAF 抗病毒治疗临床分析

2020-04-28 10:49 来源:丁香园 作者:马保凤
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主诉

男性,45 岁,发现 HBsAg 阳性 20 年,乏力、腹胀、尿黄 2 月余。

现病史

患者于 20 年前查体时发现 HBsAg 阳性,查肝功正常范围,无不适症状,后定期监测肝功能。

2 月余前因乏力、腹胀、尿黄就诊,当地医院查肝功异:ALT180U/L,AST121U/L,GGT108U/L,ALB38.6 g/L,TG 6.7 mmol/L,腹部超声提示脂肪肝,给予保肝药物对症治疗,未行抗病毒治疗,效果不理想;

1 月前复查肝功:ALT454U/L,AST336U/L,AKP175U/L,GGT160U/L,ALB38.7 g/L,TBIL76Ummol/L, 乙肝五项定量:HBsAg 阳性、HBeAg 阳性、HBcAb 阳性;给予保肝对症治疗。

2 天前复查肝功:ALT273U/L,AST206U/L,AKP178U/L,GGT151U/L,ALB37.7 g/L,TBIL41.5Ummol/L, 于 2020 年 2 月 17 日收住入院。

个人史

吸烟 20 年,10 支/日,已戒烟 2 月。

饮酒 20 年,2 次/周,2 瓶啤酒 /次,戒酒 2 月。

家族史

否认乙肝家族史

院内查体

慢性肝病面容,神志清楚。全身皮肤未见出血点,肝掌阳性,未见蜘蛛痣。全身皮肤巩膜轻度黄染。心肺(-),腹平软,无压痛、反跳痛,肝脏肋下未触及,脾脏肋下未触及,移动性浊音阴性,肠鸣音正常。脊柱四肢(-)。双下肢无水肿。踝阵挛(-),扑翼样震颤(-)。

实验室检查

血常规:白细胞(WBC):6.25 ×10^9/L、中性细胞比率(NEUT%):45.90 %、红细胞(RBC):4.23 ×10^12/L、血红蛋白(HB):137.00 g/L, 血小板(PLT):204.00 ×10^9/L;

肝肾功:TBIL(总胆红素)43.4 µmol/L↑、 DBIL(直接胆红素)25 µmol/L↑、ALB(白蛋白)34.3 g/L 、ALT 255 U/L↑、 AST 145 U/L↑ 、ALP(碱性磷酸酶)141 U/L↑、GGT(谷氨酰转肽酶)134 U/L↑、CHE(胆碱酯酶)4571U/L,尿素氮:3.6 mmol/L、E-GFR 肾小球滤过率:119.63、肌酐:55 μmol/L, CR 3.2µmol/L, 磷:1.09 mmol/L。

凝血:PT 13s↑ 、PTA74%↓、INR1.25↓。

AFP:138.4ng/mL↑

HBV DNA 定量: 1.399E+07 IU/ml↑(参考值<20IU/ml)

乙肝标志物:乙肝表面抗原 (化学发光):2454.01 IU/mL↑、乙肝表面抗体 I:0.00 mIU/mL、乙肝 e 抗原 I:1055.15 s/co 阳性、乙肝 e 抗体 I:42.35 s/co 阴性、乙肝核心抗体 I:10.98 s/co 阳性;

腹部超声:慢性肝实质损害,左肾结石。

FibroScan:E19.2kpa;

上腹部 CT 平扫加增强扫描:肝裂略宽。

入院诊断

1. 慢性乙型病毒性肝炎

2. 脂肪肝

3. 肾结石

治疗过程

1. 抗乙肝病毒:丙酚替诺福韦 (HBeAg 阳性慢乙肝初治患者)

2. 保肝、降酶、退黄、改善肝纤维化治疗

3. 监测感染相关症状、体征及实验室检查

治疗期间相关相关指标变化。

1.胆红素变化如下图 1

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2.酶学变化如下图 2

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3.病毒学变化如下图 3

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4. 甲胎蛋白变化

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治疗 49 天后患者出院,出院时患者情况:

血常规:HB(血红蛋白) 152 g/L、 WBC(白细胞计数)6.08×109/L 、NEUT%(中性粒细胞%) 45.1% 、PLT(血小板计数)197×109/L

肝肾功:TBIL(总胆红素)13.9 µmol/L↑、 DBIL(直接胆红素)6.4 µmol/L↑、 IDBIL(间接胆红素) 7.5 µmol/L、 ALB(白蛋白) 38.8 g/L、 ALT 36U/L、 AST 51U/L↑、 ALP 129 U/L、 GGT 81 U/L↑,尿素氮:3.9 mmol/L、E-GFR 肾小球滤过率:118.75、肌酐:56 μmol/L,磷:1.14 mmol/L

AFP:74.3 ng/mL

HBV DNA 定量(参考值<500IU/ml):7.138×103IU/mL(较前下降>4 log)

乙肝标志物(化学发光法):HBsAg2161.24 IU/mL↑,HBeAg 412.13(较前下降 643)

FibroScan 检测:E17kpa;

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病例分析

慢性乙型病毒型肝炎是一种慢性病毒感染性疾病,需要长期治疗,以期最大限度的长期抑制病毒复制,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿期、肝癌及其他并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。部分患者可以达到乙肝临床治愈的理想治疗目标。

该患者系中年男性,HBeAg 阳性慢性乙型病毒性肝炎,既往未行任何抗乙肝病毒治疗,为慢乙肝初治患者,化验检查提示肝细胞炎症明显,高病毒载量,HBsAg>1500IU/ml, 肝纤维化检测(FibroScan)指标较高,对照组织病理学分期为 F4 期,符合慢乙肝抗病毒治疗,根据目前的慢乙肝诊治指南,建议选用强效、低耐药、安全性高的抗病毒药物。

TAF、TDF、ETV 是目前指南推荐的强效低耐药 NAs[1]。ETV 或 TDF 治疗 HBeAg 阳性慢乙肝患者中 5 年随访研究表明 [2],其抗病毒治疗效果如 ALT 复常率、HBeAg 转阴率基本相似,而 ETV5 年累积耐药率为 1.2%,TDF 未发现耐药。近期 Choi 等 [3]一项为期 4 年的回顾性队列研究提出了不一样的研究结果:研究认为 TDF 治疗组的 HCC 风险始终比 ETV 治疗组低 35% 左右,这种联系持续存在,即使是肝硬化状态下。尽管 TDF 的整体疗效很好,但有报道显示,其在部分患者中可引起肾损伤,包括急性肾功能衰竭和范科尼综合征(伴有严重低磷血症的肾小管损伤)[6]。另外,TDF 与骨密度下降和骨代谢生化标志物水平的增加相关,提示与对照物相比,骨周转增加。相对于 TDF,最新临床数据 [7,8]显示 TAF 长期用药可维持高病毒学抑制,疗效与 TDF 相似,用药 3 年无耐药发生。同时患者肾脏和骨骼的安全性优于 TDF。这是基于从 TAF 作用机制上来看,TAF 靶向肝脏,强效直达,预磷酸化和磷酰氨酯前药结构大幅提升了 TAF 主动转运和被动扩散而靶向进入肝细胞的能力。预磷酸化,使得 TAF 进入细胞后,快速活化成有效成份 TFV-DP,TAF25 mg 能快速强效抑制病毒复制,疗效优于 ETV。[8-12]安全性优于 TDF。

鉴于患者为慢乙肝初治,年龄 45 岁,需要长期服用抗病毒药物,在抗病毒疗效基本相似且经济条件允许的情况下,长期服药的安全性及对患者远期发生 HCC 的影响,成为患者及家属最大的考虑,同时也是提高患者依从性的重要因素。结合患者合并肾结石,有潜在肾功能损害风险,与患者沟通后选用丙酚替诺福韦(TAF)抗病毒治疗;其后的治疗观察显示获得良好效果。在抗病毒治疗 2 周就实现生化学应答且持续应答,治疗 4 周 HBVDNA 定量下降 3log 水平,治疗 7 周时伴有 e 抗原的下降近 60%,说明丙酚替诺福韦发挥了强效快速的抗病毒能力,且 e 抗原血清学发生变化,e 抗原消失或血清学转换也是值得期的。治疗 7 周时肝纤维化无创检测值降低,说明在有效抑制病毒的同时,改善了肝纤维化程度。在有效抑制病毒的同时,可带来肝组织学的改善,肝纤维化、肝硬化逆转,炎症消退。治疗过程中未发现明显不良反应,血钙、血磷、肾功能无明显变化。虽然该患者长期服用 TAF 后远期疗效及相关副作用还需随访监测,而目前 TAF 治疗慢乙肝真实世界的数据增强了患者治疗的信心。

参考文献

1.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.

2. 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版). 中国肝脏病杂志(电子版),2015, 7(3): 1-18.

3.Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: a Korean September 27, 2018]. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070.

4.Sarinsk,KumarM,LauGK,etal,AsianPacificclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatitisB:a2015updateHepatolInt.2016;10:1-98.

5.MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013,381(9865):468-475.

6.GileadSciences.Prescribinginformation:VIREAD?(tenofovirdisoproxilfumarate)https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf?

7.ChanHL,LimYS,SetoWK.etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.

8.ChanHL,Marcellip,PanCQ,etal.NoResistancetoTenofovirAlafenamideDetectedthrough144WeeksofTreatmentinPatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018.Poster386.

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编辑: 郑恺迪

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