一、 病例介绍
患者女性，61 岁，主因「HBsAg 阳性 10 年，反复肝功异常 7 年，骨痛半年」入院。患者 10 年前查体时发现 HBsAg 阳性，无明显乏力，无腹痛、腹胀，无纳差、恶心，食欲可，肝功正常，未予诊治，未定期查体。
7 年前患者无明显诱因感乏力，食欲下降，无明显腹痛、腹胀，无恶心、呕吐，小便色黄，大便无异常。化验肝功：ALT 320U/L，AST 112U/L，TBIL 21.9μmol/L，DBIL 2.5μmol/L，ALB 46.8 g/L，尿素氮 4.94 mmol/L，肌酐 86.2μmol/L，乙型肝炎表面抗原滴度 2312.22IU/ml（+），乙型肝炎表面抗体（-），乙型肝炎 e 抗原（-），乙型肝炎 e 抗体（+），乙型肝炎核心抗体（+），乙型肝炎病毒定量（HBV-DNA）：6.3×10^6IU/mL，丙型肝炎抗体（-）。腹部超声提示慢性肝病，脾厚 40 mm。予以拉米夫定 1 片 qd 抗病毒，还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱静滴保肝降酶治疗。抗病毒治疗约 2 月后，HBVDNA 低于检测下限（达安＜500IU/ml），肝功正常。
患者服用拉米夫定治疗 1 年后，复查肝功异常，ALT 432.3U/L，AST 226.5U/L，TBIL 17.8μmol/L，DBIL 5.5μmol/L，HBV-DNA：4.3×10^4IU/mL，建议行耐药位点检测，患者拒绝，加用阿德福韦酯 1 片 qd 联合抗病毒治疗，用药半年后，HBV-DNA：2.32×103IU/mL，肝功能正常，继续拉米夫定联合阿德福韦酯片抗病毒，后不定期检测肝功，偶有轻度异常，HBVDNA 低于检测下限（达安＜500IU/ml）。
半年前患者无明显诱因出现周身关节疼痛，化验血磷、血钙均正常，肾功正常，骨密度监测：骨量减少，血沉正常。反复就诊骨科及风湿免疫科，均未明确病因。3 月前停用拉米夫定、阿德福韦酯片，更换为富马酸丙酚替诺福韦 25 mg qd 抗病毒治疗至今。2 月前复查肝功正常，罗氏超敏 HBVDNA 未检测到（检测下限值为 20IU/mL），感关节酸痛减轻，1 月前周身关节疼痛缓解，肝功正常。门诊随诊。
既往史：既往体检，否认心脏病、糖尿病、高血压病史。父亲因「脑出血」去世。母亲体检。否认外伤手术史。否认吸烟饮酒史。否认家族遗传性疾病史。否认过敏史。
体格检查：体温 36.5℃，血压 120/65 mmHg，心率 72 次/分，呼吸 20 次/分，神志清，精神可，肝掌（+），蜘蛛痣（-），全身浅表淋巴结未及肿大，皮肤巩膜无黄染，双肺呼吸音清，未及干、湿啰音，心律齐，未闻及杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋未触及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。
初步诊断：慢性乙型病毒性肝炎
二、 临床诊治思维过程
患者中老年女性，明确乙肝病史 10 年，反复肝功异常约 7 年，7 年前患者 HBVDNA 阳性，肝功明显异常，给予拉米夫定抗病毒治疗后，肝功复常，HBVDNA 低于检测下限，提示抗病毒治疗有效。患者应用拉米夫定 1 年后，HBVDNA 复阳，肝功异常，其拒绝乙肝耐药系列检测，结合拉米夫定高耐药风险，考虑患者为拉米夫定耐药可能，给予联合阿德福韦酯抗病毒，其用药半年后病毒量仍可测，后虽病毒量检测低于检测下限，肝功偶有轻度异常，考虑到阿德福韦酯抗病毒作用较弱，不排除其病毒仍处于较低水平复制，导致肝功反复异常。患者联合阿德福韦酯 5 年后，出现周身关节疼痛，骨科及风湿免疫科均为查明原因，化验血钙、血磷虽正常，但骨密度示骨量降低，不排除阿德福韦酯副作用所致，更换富马酸丙分替诺福韦抗病毒治疗，换药后定期随访，患者关节疼痛逐渐缓解，肝功正常，HBVDNA 未检测到（罗氏＜20IU），病情稳定，治疗效果好，门诊随访。
三、 治疗体会
患者为中老年患者，初期应用拉米夫定抗病毒，用药初期效果可，短时间出现病毒反弹，考虑拉米夫定耐药，给予联合阿德福韦酯抗病毒治疗。阿德福韦酯为核苷酸类抗病毒药物，该药抗病毒作用较弱、长时间使用仍然有比较高的耐药率而且还有损伤肾脏和骨骼的不良反应。核苷酸类药物主要经肾脏代谢，经过肾小球滤过，经肾小管分泌进入尿液，排出体外。核苷酸类药物的分子结构包括戊糖、碱基和磷酸; 核苷酸类药物比核苷类药物结构更复杂，分子量更大。当药物经过肾脏代谢是，核苷酸类药物比核苷类药物的排泄速度慢，更容易在肾脏近曲小管蓄积，造成对肾小管的毒性。肾脏近曲小管一旦受到损害，会影响其重吸收功能，影响血磷、血钙水平。对于一些特殊人群，比如年龄较大、既往接受过抗逆转录酶疗法、合并其他肾脏疾病、合并糖尿病、同时使用免疫调节剂治疗、使用肾毒性药物、低体重及编码近端肾小管药物转运体的基因多态性可能是使用 ADV 的患者发生肾功能损伤的高危因素。基线和 ADV 治疗期间的肾功能评估和监测是预防 ADV 诱导肾毒性的主要方法，尿β2-微球蛋白对慢性乙型肝炎患者 ADV 相关早期近端肾小管损伤具有较高的诊断价值。慢性肝病患者在应用 ADV 抗病毒治疗过程中应注意密切监测肾功能、血磷、尿特种蛋白、骨密度等检查，监测不良反应，及时根据化验结果调整抗病毒治疗方案。TAF 是替诺福韦的前药，它有更好的血浆稳定性，不在血液循环中水解，而是进入靶细胞后才会水解为替诺福韦发挥作用。既往的研究表明 TAF 用药剂量较小，仅为 TDF 的 1/10，但是可以产生与 TDF 相当的抗病毒作用，且改善了肾功能和骨安全性，在一些特殊人群的使用具有更大的优势。
四、 专家点评
患者为中老年女性，初期应用拉米夫定抗病毒，出现耐药后，联合阿德福韦酯抗病毒，长期用药后出现关节疼痛，后换用 TAF 改善症状，且抗病毒疗效佳。提示慢性乙型肝炎在选用抗病毒药物时需考虑其基础病情况，选择疗效最佳，副作用更小的药物。中老年患者肾损伤及骨安全性风险会增加，在此类特殊患者可考虑应用 TAF 做为初始治疗，减少肾损伤风险，增强抗病毒疗效，提高患者依从性。
文献参考：
1. 富马酸丙酚替诺福韦治疗慢性乙型肝炎的研究现状 王素娜，连建奇，贾战生，《临床肝胆病杂志》
2. 慢性 HBV 患者从富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF) 转换为丙酚替诺福韦 (TAF)1 年后, 骨骼和肾脏安全性出现改善 第十届全国疑难及重症肝病大会
3. 富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩替卡韦初治慢性 HBV 感染者的效果比较 申恩华，王茉莉，王立红，... - 中国医药导报
