患者罗 XX，男，38 岁，因发现乙肝 1 年，乏力 1 周于 2017 年 01 月 10 日就诊。
患者 2016 年 1 月体检发现转氨酶升高，在当地医院进一步检查提示乙肝「大三阳」，因无明显不适，未进一步诊治。2017 年初患者感觉疲乏 1 周来我院首次就诊，查 ALT 407 U/ L, AST 475 U/L, TBIL32.7 μmol/ L，乙肝两对半：HBsAg 、HBeAg 、HBcAb 阳性，HBV DNA 5.8*107iu/ml，AFP 3.6 ng/ml。腹部 B 超：肝脏体积稍大，表面欠光滑，脾脏厚 41 mm，体格检查：无蜘蛛痣，肝脾未及。
既往史：偶饮酒，母亲和弟弟有乙肝，未治疗，否认家族肝硬化或肝癌病史。
诊断：乙肝肝硬化（活动性、代偿期）
治疗经过：ETV(博路定) 0.5 mg QD, 天晴甘平 3 粒，TID。三个月后，ETV(博路定) 0.5 mg QD。2019.04.23 改为国产 ETV(润众)，2019.07.24 改为 TAF（韦立得）。
实验室检查的变化:
ALT （U/L） | AST（U/L） | TBIL (μmol/ L) | AFP (ng/ml) | HBV DNA (IU/ML) | HBsAg (COI) | HBeAg (COI) | B 超 | |
2017.01.10 （博路定） | 407 | 475 | 32.7 | 3.6 | 5.8*107 | 阳性 | 阳性 | 肝稍大，表面欠光滑，脾厚 41 mm |
2017.04.18 （12 周） | 42 | 40 | 26.1 | 8.6*103 | 肝大，结节感，脾厚 41 | |||
2017.07.27 （24 周） | 41 | 44 | 28.5 | 4.19 | 500 | 6669 | 1.05 | |
2017.12.21 （48 周） | 56 | 38 | 25.8 | 5.70 | <500 | 6766 | 1.04 | 肝表面欠光滑，脾稍大 |
2018.05.09 （72 周） | 40 | 30 | 23.0 | 4.80 | <500 | 6294 | 1.06 | 肝表面欠光滑，脾稍大 |
2018.11.29 （96 周） | 44 | 40 | 24.5 | 4.47 | <500 | 阳性 | 阴性 | 肝内多发小结节 |
2019.2.22 （108 周） | 44 | 35 | 26.2 | 5.11 | <500，（高敏 61，检测下限 20IU/ml，下同） | 肝内结节 6 mm，表面欠光滑，脾稍大 | ||
2019.04.23 （116 周）（润众） | 42 | 35 | 25.9 | 4.64 | 31（高敏） | 肝内结节 8.1*9.2 mm | ||
2019.07.24 （128 周）（TAF） | 45 | 34 | 26.8 | 4.74 | 79（高敏） | 588.57 | 1.55 | 肝内结节 10.2*7.3 mm |
2019.09.22 （TAF+8 周） | 36 | 35 | 25.8 | 4.58 | <20（高敏） | |||
2019.10.16 （TAF+12 周） | 31 | 31 | 25.4 | 4.22 | <20（高敏） | 肝内结节 9.5*8.1 mm |
2018.11.30 上腹部 MR 普美显增强：肝 S8 小结节（5 mm），考虑不典型增生与小肝癌鉴别
结果分析：
1、在治疗初期恩替卡韦具有较好的抗病毒作用，半年内病毒就降至检测线水平，随后的普通试剂检测（监测下限 500），显示出可能完全病毒学应答；但使用高敏试剂后发现，其实患者一直都存在乙肝病毒低水平复制。
2、对于 ETV 应答不完全患者，转用 TAF 后，可以达到病毒学的完全应答。
3、病毒在肝脏炎症中起着主导作用。本病例中，转氨酶随着病毒控制而得下降，在乙肝病毒持续低水平复制期间，转氨酶也是持续轻微异常；换用 TAF 后，病毒转阴，转氨酶也随之下降。
体会与讨论：
1、 乙肝治疗的核心是抗病毒治疗，病毒学完全应答是乙肝治疗的基本目标。治疗一年仍乙肝病毒阳性，则需要考虑调整治疗方案。普通试剂检测阴性患者，高敏检测很可能仍可以检测到低水平的乙肝病毒。因而，病毒学应答应当使用高敏法检测来判断，这尤其在肝硬化患者的病情控制中具有重要意义。
2、 最近韩国和香港的一些研究 [1.2]发现使用 TDF 患者比 ETV 组具有更低的肝癌发生风险，考虑可能与乙肝病毒的更低控制有关。本例病人是肝硬化男性患者，病毒持续低水平复制和转氨酶异常，是肝癌的高危人群，对于这类肝硬化患者，为了减少疾病的进展，应当及时调整治疗方案，控制病毒到最低水平，转换为 TAF 后，病毒和转氨酶都控制更好。
3、 ETV 和 TAF 虽然均为国内外指南推荐的一线药物， ETV 初始治疗患者的耐药率也很低，但不完全应答患者并不少见，而 TAF 目前还没有耐药的报道。国内外指南都建议 ETV 耐药或者应答不佳者，可以更换为 TAF/TDF，或者联合用药。
1. Jonggi Choi, et al. JAMA Oncol. 2019 Jan; 5(1): 30–36.
2. Cheuk-Fung Yip T, et al. Gastroenterology. 2020 Jan;158(1):215-225
