一、病例资料
穆某，男性，50 岁，主因「发现乙肝病毒标志物阳性 21 年，腹胀 1 月」于 2019 年 5 月 5 日入院。患者 21 年前查体发现乙肝病毒标志物阳性，肝功能异常（具体不详），曾应用拉米夫定抗病毒治疗半年，后自行停用，此后未再规律诊治，1 年前查腹部彩超提示存在少量腹水，患者未重视，1 月前自觉腹胀，尿量减少（<500 ml/天），为进一步治疗入院。患者否认冠心病、高血压及 2 型糖尿病，否认饮酒史及服用肝损伤药物史，母亲故于乙肝后肝癌。入院后肝功能：ALT 41 U/L，AST 56 U/L，GGT 23U/L，ALB 26.2 g/L，TBIL52.1 μmol/L；肾功能：CR 184 μmol/L，BUN 15.8 mmol/L，eGFR：85.75 ml/min；乙肝五项：HBsAg 1875.31 IU/ml，HBeAb、HBcAb 阳性；HBV-DNA 3.0×105IU/ml（<20 IU/ml）； HBV 耐药变异检测未提示存在 HBV 耐药变异；腹部彩超：肝硬化，脾大，腹水（最大积液深度：肝前 69 mm，盆腔 140 mm），双肾未见明显异常；腹部增强 CT：肝硬化，脾大，食管胃底静脉曲张，腹水。于 2019 年 5 月 28 日加用恩替卡韦抗病毒治疗，用药 24 周后复查肝功能：ALT 25 U/L，AST 36 U/L，GGT 23U/L，ALB 32.2 g/L，TBIL45.2 μmol/L；肾功能：CR 135 μmol/L，BUN 11.8 mmol/L，eGFR：89.75 ml/min；HBV-DNA 5.0×103IU/ml（<20 IU/ml），腹部彩超：肝硬化，脾大，腹水（最大积液深度：肝前 40 mm，盆腔 90 mm），双肾未见明显异常。于 2019 年 12 月 14 日改为丙酚替诺福韦抗病毒治疗。
二、病例分析
患者为中年男性，有乙肝及肝癌家族史，21 年前曾应用拉米夫定抗病毒治疗半年，此后未再规律诊治，入院后经全面评估后，考虑患者病情已进展至失代偿期肝硬化阶段，合并腹水及肝肾综合征，需应用强效低耐药的抗病毒药物迅速抑制病毒复制、控制病情进展。患者合并肝肾综合征，建议首选恩替卡韦或丙酚替诺福韦抗病毒治疗，患者经考虑后于 2019 年 5 月 28 日开始应用恩替卡韦抗病毒治疗，治疗 24 周后复查肝肾功能仍轻度异常，腹部彩超仍提示存在腹水，HBV-DNA 仍>103IU/ml，于 2019 年 12 月 14 日更换为丙酚替诺福韦抗病毒治疗，治疗 8 周后复查肝肾功能恢复正常，HBV-DNA 低于检测水平（<20IU/ml），腹部彩超提示腹水消退。
ALT U/L | AST U/L | TBIL mmol/L | CR μmol/L | BUN mmol/L | eGFR ml/min | |
服药前 | 41 | 56 | 52.1 | 135 | 11.8 | 85.75 |
ETV 24 周 | 25 | 36 | 45.2 | 135 | 11.8 | 89.75 |
TAF 8 周 | 26 | 28 | 20.1 | 76 | 6.8 | 92.88 |
HBsAg IU/ml | HBV-DNA IU/ml | |
服药前 | 1875.31 | 3.0×105 |
ETV 24 周 | 1624.5 | 5.0×103 |
TAF 8 周 | 1232 | <20 |
三、 讨论
《慢性乙型肝炎防治指南》指出：存在肝硬化的客观依据，不论 ALT 和 HBeAg 状态，只要可检测到 HBV-DNA，均应进行积极的抗病毒治疗。此病例为乙肝后肝硬化失代偿期患者，需首选强效低耐药的抗病毒药物抑制病毒复制、控制病情进展，首选药物为恩替卡韦、替诺福韦及丙酚替诺福韦；本患者合并腹水及肝肾综合征，为尽可能减少肾脏损伤的风险，首选恩替卡韦或丙酚替诺福韦抗病毒治疗。患者应用恩替卡韦抗病毒治疗 24 周，HBV-DNA 仍>2×103IU/ml，病情仍反复出现腹水，需尽快控制 HBV-DNA 复制及病情进展。依据 2019 年《慢性乙型肝炎防治指南》对应答不佳患者的推荐意见：乙型肝炎肝硬化患者，在采用恩替卡韦、替诺福韦或丙酚替诺福韦治疗 24 周，若 HBV-DNA>2×103IU/ml，排除依从性和检测误差后，建议调整治疗方案，采用恩替卡韦者可改用替诺福韦或丙酚替诺福韦，采用替诺福韦或丙酚替诺福韦者可改用恩替卡韦，或 2 种药物联合使用（恩替卡韦联合替诺福韦或丙酚替诺福韦），更换为丙酚替诺福韦抗病毒治疗。丙酚替诺福韦可完整进入肝细胞，在肝细胞内转化为活性代谢物二磷酸替诺福韦（TAF-DP）发挥抗病毒效力，因此，丙酚替诺福韦在血浆中稳定且浓度低，在血浆中代谢释放出的替诺福韦浓度也更低，经肾小管代谢的替诺福韦浓度降低，大大提高了丙酚替诺福韦的肾脏安全性。本患者应用丙酚替诺福韦 8 周后监测 HBV-DNA 低于检测水平，肾功能恢复正常，腹部彩超提示腹水消退，证实了丙酚替诺福韦强效抑制病毒的能力；同时监测患者肾功能逐渐恢复正常，除了与患者失代偿期肝硬化的状态得到改善外，也体现了丙酚替诺福韦对肾脏的安全；进而充分验证了丙酚替诺福韦在乙肝后肝硬化失代偿期患者中可快速强效抑制病毒复制，从而达到控制病情进展和减少 HCC 发生，改善生活质量和延长生存时间的目的。
