一、病例介绍
患者男，49 岁，因肾移植后 8 月，乏力、尿黄 1 月来我院就诊。患者既往 20 年前患尿毒症，在当地医院每周 2 次透析治疗。有乙肝家族史。10 年前在天津市某医院行肾移植术，透析期间及术前化验乙肝表面抗原均阳性，肝功正常，乙肝病毒载量低于国产检测下限（40IU/ML）。移植后服用环保素、肾上腺皮质激素等治疗，外院定期复查肝功、肾功均正常。1 月前无明显诱因出现乏力、尿黄症状，自以为泌尿系感染大量饮水，未用药治疗。患者尿黄无明显好转，今天来我院门诊化验肾功能正常，肝功轻度异常，其中 ALT46u/l，AsT51u/l，TBIL44umoLi/L, TBIL31 umo/L, 乙肝表面抗原大三阳 腹部彩超提示：肝未见异常，考虑诊断：1、药物性肝损害？ 2、慢性乙型病毒性肝炎 ？调整免疫抑制剂为他克莫司，同时给予甘草酸二胺、双环醇、茵栀黄颗粒等保肝、降酶、退黄等药物治疗 10 天。患者乏力、尿黄症状加重，伴纳差，化验 HBV DNA 1452100000iu/mL（国产试剂检测，检测下线 500iu），复查肝功,ALT116u/l，AsT87u/l，TBIL73umoLi/L, TBIL55 umo/L，排除药物性肝损害，考虑慢性乙型病毒性肝炎。考虑肾移植术后患者，长期服用免疫抑制剂，乙肝病毒载量较高，有发展为肝衰竭的可能，给予恩替卡韦分散片抗病毒治疗，患者肝功逐渐好转，继续治疗 3 月，乙肝病毒无明显下降，化验乙肝 DNA 基因检测，提示对拉米夫定、替比夫定及阿德福韦酯耐药，对恩替卡韦部分耐药，对替诺福韦敏感，考虑患者既往肾功能情况，调整为恩替卡韦 1 毫克继续抗病毒治疗 3 月后复查，乙肝病毒下降到 1.6*106iu/mL，患者疗效欠佳，改为丙酚替诺福韦继续服药治疗至今，患者肝功正常，乙肝病毒低于检测下限。无明显乏力症状，食欲、睡眠好。拟每 3 月复查乙肝病毒载量。
二、讨论
中国感染乙肝人口众多，合并非肝脏器官移植患者不在少数。2018 AASLD 慢乙肝指南指出：加强对非肝脏的实体器官移植受者的乙型肝炎管理，对降低移植后 HBV 再激活至关重要。指南推荐：1. 所有接受肝外器官移植受者均应检测 HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs，以评估 HBV 感染和免疫状况。抗-HBs 阴性者应在移植前接种乙肝疫苗。2. 所有 HBsAg 阳性的器官移植受者应在移植后终身抗病毒治疗，以预防或治疗 HBV 再激活。3.HBsAg 阴性、抗-HBc 阳性的非肝脏的器官移植者无需预防性抗 HBV 治疗，建议监测 HBV 再激活情况。或者，因移植后的前 6-12 月需应用最大剂量的免疫抑制剂，故在此期间应行抗 HBV 治疗。4.HBsAg 阴性、抗-HBc 阳性的非肝脏的器官移植受者，接受抗-HBc 阳性移植物，无需预防性抗 HBV 治疗，应密切监测 HBV 感染情况。5. 所有未接受治疗的非肝脏的器官移植受者，应在移植后的第一年内每隔 3 个月以及清除 T 细胞治疗（如抗胸腺细胞球蛋白）后，监测 ALT 和 HBV DNA 水平，以监测 HBV 再激活情况。2019 年中国乙肝指南指出：对于 HBsAg 阳性的肾移植患者，可选用 ETV 或 TAF 丙酚替诺福韦作为预防或治疗药物。由于存在增加排斥反应 的风险，肾移植患者应避免使用普通干扰素α或 PegIFNα治疗。从此患者诊治情况来看，肾移植使用免疫抑制剂后 HBV 再激活；乙肝病毒存在原发耐药（耐拉米夫定、替比夫定及阿德福韦酯耐药，对恩替卡韦部分耐药）, 该患者更好的选择应该是 TAF 丙酚替诺福韦。通过此病例，提醒其他学科医生所有 HBsAg 阳性的器官移植受者应在移植后终身抗病毒治疗，以预防或治疗 HBV 再激活。一旦病毒阳性，在抗病毒治疗之前行乙肝病毒序列检查，了解有无存在耐药情况，以免延误病情。所有 HBsAg 阳性的器官移植受者应在移植后终身抗病毒治疗，以预防或治疗 HBV 再激活。
对于慢性 HBV 患者，长期用药更加需要关注安全性。TFV 通过肾小管细胞上的有机阴离子转运体 OAT1&3 转运至肾脏，通过肾脏代谢，因此会对肾脏产生影响。如果肾小管出现损害，可能会继发对骨的影响，如降低骨密度等。TAF 丙酚替诺福韦做为一线首选药物，在血浆中的稳定性高，其分子结构中引入磷酰胺前体遮蔽极性基团，形成 TFV 磷酰胺酯前药，降低分子极性，提高亲脂性，从而提升透膜性能，不仅能被动转运进入肝细胞，还能被肝细胞高效地主动摄取。核苷酸药物的预磷酸化，使得 TAF 丙酚替诺福韦进入细胞后，可以快速活化成有效成分（TFV-DP），快速发挥抗病毒作用。相比 TDF，TAF 丙酚替诺福韦在细胞内更快速水解，在血浆中更稳定，全身 TFV 暴露减少 90%，大大降低了骨肾风险性。
研究表明 TAF 丙酚替诺福韦和 TDF 的疗效相当，其治疗后替诺福韦的平均全身血浆暴露量比 TDF 降低 89%。因此 TAF 丙酚替诺福韦在保证疗效的同时，对比 TDF 可持续改善骨骼肾脏安全性。
