EVT 抗病毒治疗应答不佳的慢乙肝患者可换用 TAF

一、病例介绍

患者男性，62 岁，因「发现 HBsAg 阳性 20 年，乏力 2 周」于 2018 年 6 月 10 日于我科住院治疗。患者 20 年前体检发现 HBsAg 阳性，进一步查转氨酶正常，HBsAg、HBeAg、HBcAb 阳性，HBV DNA 定量 6.8×10⁷copies/ml（国产试剂，检测下限＜300copies/ml），未予特殊诊治，此后未进行系统监测。2 周前患者无明显诱因出现乏力，到我科门诊就诊后收住入院。患者既往否认高血压、冠心病、糖尿病病史，吸烟 30 余年，平均 10 支/天，饮酒 30 余年，折合乙醇量每天 60 g。否认乙肝家族史。入院后完善化验检查，血常规：WBC 3.2×10⁹/L，HGB 136 g/L，PLT 56×10⁹/L；生化 ALT 62U/L、AST 109U/L、GGT 280U/L、ALP 76U/L、ALB 32 g/L、TBIL 47μmol/L、DBIL 32umol/L、血肌酐 92μmol/L、eGFR 77.9 ml/min·1.73m²；AFP 6ng/ml；乙肝五项：HBsAg、HBeAb、HBcAb 阳性；HBV DNA 定量 3.2×10⁵IU/ml（国产试剂，检测下限＜100IU/ml）；腹部 B 超：肝硬化、门脉高压、脾大；肝脏弹性测定：肝脏硬度值为 24kPa。入院诊断：1、肝硬化、门脉高压、脾大、低蛋白血症 2、慢性乙型病毒性肝炎 3、酒精性肝病。入院后给予保肝等对症治疗，因患者年龄偏大、eGFR 较正常值下降，故选用恩替卡韦（ETV）0.5 mg Qd 进行抗病毒治疗。治疗后，患者自觉症状好转，带药出院。出院后患者严格戒酒，规律服用 ETV 抗病毒，病情平稳。

12 周后复查，患者无特殊不适，化验肝功各项指标较前好转，肾功能稳定，HBV DNA 定量 2.4×10⁴IU/ml（国产试剂，检测下限＜100IU/ml）。继续治疗至 24 周后复查，HBV DNA 定量 4.2×10³IU/ml（国产试剂，检测下限＜100IU/ml），询问患者服药是否规律，患者自诉每日坚持服药。继续治疗至 48 周后复查，血常规：WBC 3.8×10⁹/L，HGB 132 g/L，PLT 62×10⁹/L；生化 ALT 32U/L、AST 42U/L、GGT 90U/L、ALP 72U/L、ALB 36 g/L、TBIL 32μmol/L、DBIL 21umol/L、血肌酐 98μmol/L、eGFR 72.4 ml/min·1.73m²；AFP 8ng/ml；HBV DNA 定量 3.0×10³IU/ml（国产试剂，检测下限＜100IU/ml）；复测 HBV DNA 定量 2.8×10³IU/ml（进口试剂，检测下限＜20IU/ml）；DNA 序列测定（HBV 耐药检测）：均为阴性；腹部 B 超：肝硬化、门脉高压、脾大；肝脏弹性测定：肝脏硬度值为 22kPa。患者为乙型肝炎肝硬化状态，规律应用恩替卡韦抗病毒治疗 48 周，HBV DNA 定量仍大于 2×10³IU/ml，考虑为 ETV 治疗应答欠佳，建议患者更改抗病毒治疗方案，因患者年龄偏大、eGFR 较前稍有下降，故选用富马酸丙酚替诺福韦（TAF）25 mg Qd 进行抗病毒治疗。

更换 TAF 丙酚替诺福韦治疗 12 周后复查 HBV DNA 定量 4.2×10¹IU/ml（进口试剂，检测下限＜20IU/ml＝。继续治疗至 24 周后复查，血常规：WBC 4.0×10⁹/L，HGB 138 g/L，PLT 74×10⁹/L；生化 ALT 30U/L、AST 38U/L、GGT 74U/L、ALP 68U/L、ALB 38 g/L、TBIL 28μmol/L、DBIL 18umol/L、血肌酐 88μmol/L、eGFR 82.0 ml/min·1.73m²；AFP 7ng/ml；HBV DNA 定量未检测到靶标（进口试剂，检测下限＜20IU/ml＝；腹部 B 超：肝硬化、门脉高压、脾大；肝脏弹性测定：肝脏硬度值为 18kPa。继续给予 TAF 丙酚替诺福韦规律抗病毒治疗。

二、诊疗体会

此例为慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化代偿期患者，先应用 ETV 进行抗病毒治疗，HBV DNA 定量逐渐下降，但 48 周时仍大于＞２×10³IU/ml，排除患者依从性和检测误差，乙肝病毒耐药检测为阴性，考虑为 ETV 应答欠佳。有文献报道，ETV 治疗 12 个月未达到 HBV DNA 不可测的乙肝患者继续原方案治疗 3 年累积病毒完全应答率为 57.5%，显著低于 12 个月应答良好（HBV DNA＜20IU/ml）的患者 ^[1]。另一项研究表明，与 ETV 治疗后获得完全病毒学应答（HBV DNA＜12IU/ml）的患者相比，ETV 治疗后处于低病毒血症（HBV DNA 12-2000IU/ml）的患者 HCC 风险显著增加，尤其是肝硬化患者，5 年 HCC 的累积发生率为 23.4%^[2]。2019 年中国慢性乙型肝炎防治指南建议：慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者采用 ETV、TDF 或 TAF 丙酚替诺福韦治疗 48 周，乙型肝炎肝硬化患者采用 ETV、TDF 或 TAF 丙酚替诺福韦治疗 24 周，若 HBV DNA＞2×10³IU/ml，排除依从性和检测误差后，可调整 NAs 治疗方案（采用 ETV 者换用 TDF 或 TAF 丙酚替诺福韦，采用 TDF 或 TAF 丙酚替诺福韦者换用 ETV，或两种药物联合使用），CHB 患者也可以联合 Peg IFNα治疗 ^[3]。患者为乙型肝炎肝硬化状态，ETV 治疗 48 周应答欠佳，需更改为 TDF 或 TAF 丙酚替诺福韦。结合患者年龄大于 60 岁，eGFR 较正常值下降，故与 TDF 相比，TAF 丙酚替诺福韦更为合适。后续随访发现将抗病毒药物调整为 TAF 丙酚替诺福韦后 HBV DNA 定量逐渐下降，24 周后检测不到靶标，且 eGFR 较前有好转趋势。故 ETV 抗病毒治疗应答不佳的慢乙肝患者可换用 TDF 或 TAF 丙酚替诺福韦。

由于 TAF 丙酚替诺福韦在血浆中的稳定性高，因此血浆中的替诺福韦少。而 TDF 在血浆中形成的 TFV 相对较多。TFV 通过肾小管细胞上的有机阴离子转运体 OAT1&3 转运至肾脏，通过肾脏代谢，因此会对肾脏产生影响。如果肾小管出现损害，可能会继发对骨的影响，如降低骨密度等。研究表明 TAF 丙酚替诺福韦和 TDF 的疗效相当，其治疗后替诺福韦的平均全身血浆暴露量比 TDF 降低 89%。因此 TAF 丙酚替诺福韦在保证疗效的同时，对比 TDF 可持续改善骨骼肾脏安全性。

参考文献

[1] Wong GL, Wong VW, Chan HY, et al. Undetectable HBV DNA at month 12 of entecavir treatment predicts maintained viral suppression and HBeAg-seroconversion in chronic hepatitis B patients at 3 years. Aliment Pharmacol Ther 2012;35(11):1326-1335.

[2] Kim JH, Sinn DH, Kang W, et al. Low-level viremia and the increased risk of hepatocellular carcinoma in patients receiving entecavir treatment. Hepatology 2017;66(2):335-343.

[3] 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 (2019 年版). 中华肝脏病杂志 2019;27(12):938-961.