骨质疏松的拉米夫定耐药患者如何选择抗病毒药物?

2020-04-01 14:26 来源:丁香园 作者:易为 陆慧慧
字体大小
- | +

一、病情介绍

患者杜××, 女, 42 岁,主因「发现 HBsAg(+)20 年,腹胀、尿少 3 月,加重伴发热 4 天,呕血 2 小时」收住首都医科大学附属北京地坛医院肝病二科。

患者于 20 年前发现 HBsAg(+),当时肝脏功能正常,无明显自觉症状,未予特殊治疗。18 年前在当地医院感染科查肝功能正常,HBsAg(+),HBeAg(-),Anti-HBe(+),Anti-HBc(+), HBV DNA 4.18E+6 copies/ml(国产)。因生育需求,18 年前在当地医院妇产科医师指导下在肝功能正常的孕 28 周时服拉米夫定母婴阻断,服药期间未规律监测生化及 HBV DNA,产后 42 天在当地医生指导下停服拉米夫定,停药时具体化验不详。此后正常工作、生活,无不适症状,也未规律复查。

3 月前因搬家劳累后出现腹胀、尿少,休息后自觉稍缓解,自认为与劳累有关,未予重视。


1.png

入院前 4 天开始无明显诱因出现发热,午后发热为主,无盗汗,Tmax 37.8℃, 不伴畏寒、寒战,轻微头痛,无咽痛,无咳嗽咳痰,体温可自行下降,但不能完全正常;食欲减退,轻度厌油腻食物,无明显恶心及呕吐,觉腹部饱胀不适较前加重,进食后尤重,无腹痛腹泻,尿量进一步减少,每日尿量少于 800 ml,并发现尿色深黄如浓茶色;未予重视,在家卧床休息,未去医院诊治。休息后上述症状不能缓解。 

入院前 2 小时进食油饼后呕血 1 次,呈非喷射性,呕吐物为陈旧性咖啡样液体,量约 30 ml,为进一步诊治入院;患者本次发病以来精神弱,无鼻衄及牙龈出血,无大便灰白及皮肤瘙痒,无大小便失禁,近半年体重下降不明显。

既往史:有骨质疏松病史 2 年,长期服钙片及骨化三醇治疗,腰痛、骨痛症状不明显。否认高血压、心脏疾病、肾脏病、糖尿病、脑血栓等病史。流行病学史、个人史无特殊;家族史:有 HBV 感染家族聚集现象。


2.png

入院查体:T 37.7℃,R 20 次/分,P 68 次/分,BP 105/80 mmHg,神志清,皮肤巩膜轻度黄染,肝掌(+),蜘蛛痣(+),未见皮疹及皮下出血点,无淤斑,全身浅表淋巴结未及肿大,心肺(-),腹饱满,软,下腹有压痛及反跳痛,肝肋下未及,脾肋下 3 cm, 质硬,边钝,无触压痛,肝区叩痛(-),murphy 征(-),移动性浊音(+),双下肢不肿,扑翼样震颤(-)。

入院后辅助检查:WBC 2.97~6.68×109/L(正常范围 4~10×109/L),N 74~85%(正常范围 50~75%),L 15%~26%(正常范围 20~40%),HGB 99~120 g/L(正常范围 110~150 g/L),PLT 44~67×109/L(正常范围 100~300×109/L), 未见异常淋巴细胞;大小便常规正常;PTA50%~55%(正常范围 80~120%);血氨 15~28umol/L(正常范围 11~32 umol/L);乙肝系列示:HBsAg(+),Anti-HBe(+),Anti-HBc(+), HBV DNA 4.18E+6 copies/ml(国产)(正常均为阴性);ALT 28~44U/L(正常范围 0~41 U/L),AST 32~63U/L(正常范围 0~41 U/L),Tbil 52~61umol/l(正常范围 5.1~20.5 umol/l), DbiL 27~31umol/L(正常范围 0.0~6.8 umol/l);HBV 耐药监测提示拉米夫定耐药、恩替卡韦敏感度下降;血电解质、肾功能、胸片、心电图基本正常;腹部彩色超声:肝硬化,脾大,少量腹水;诊断考虑:肝炎肝硬化、活动性、失代偿期、乙型、腹水、腹腔感染、上消化道出血,积极予生长抑素止血,予利复星抗感染,予甘草甜素、还原型谷胱甘肽等保肝、退黄,间断输白蛋白、血浆支持并利尿治疗;住院期间体温高峰波动于 37.4℃~37.8℃ 之间,出血停止后加用富马酸丙酚替诺福韦治疗,肝功能逐渐好转,住院两周病情好转出院。


出院后患者继续上述抗病毒药物治疗,1 月后复查 HBV DNA <1.0E+2IU/ml(国产),肝肾功能正常,无骨质疏松症状; 并规律复查。出院后 3 月后复查 HBV DNA <20 IU/ml(罗氏),肝肾功能持续正常,抗病毒治疗效果良好,此后定期门诊监测肝肾功能及病毒学指标。无不适表现。

二、病例特点

1)中青年女性,慢性起病;2)发现 HBsAg(+)20 年,未规律诊治,腹胀、尿少 3 月,加重伴发热 4 天,呕血 2 小时;3)有 HBV 感染家族聚集现象;4)有骨质疏松病史 2 年,长期服钙片及骨化三醇治疗;5)有拉米夫定耐药史,对恩替卡韦敏感性下降;6)TAF 丙酚替诺福韦抗病毒效果好,骨质疏松未加重。

三、诊治体会

患者 18 年前为 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎,当时曾服用拉米夫定做母婴阻断,诊断明确,可惜患者产后停用拉米夫定,18 年间也未规律诊治。未进行过抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率约为 2%~10% ,[1] 患者 18 年后再次入院时已发展至失代偿期肝硬化状态。过抗病毒治疗是阻止患者病情进展的关键手段。[2-3]对于慢性乙型肝炎患者来说,最大程度地抑制乙肝病毒的复制减少失代偿肝硬化及 HCC 的发生是抗乙肝病毒的长期目标。[2-3] 目前患者处于失代偿期肝硬化阶段,只能选择核苷(酸)类似物(NAs)抗病毒治疗。全球指南推荐的一线 NAs 有三种:恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦(TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(TAF)。  [2-3]患者存在拉米夫定耐药史,对恩替卡韦敏感性下降,不能选 ETV;TDF 和 TAF 丙酚替诺福韦,二者选那种呢?

与 TDF 相比,TAF 丙酚替诺福韦更具优势。包括:1)血浆稳定性比 TDF 更优,增强活性药物(替诺福韦双磷酸盐)向肝细胞内的传输;[4,5]2)降低血液循环中新型替诺福韦前体的水平;[4]3)与 TDF 相当的抗病毒疗效,同时改善 HBeAg 阳性与阴性患者的骨骼及肾脏安全性; [6-8]4)TAF 丙酚替诺福韦治疗的 ALT 复常率显著优于 TDF。[9]

患者既往有骨质疏松,长期服药治疗,TAF 丙酚替诺福韦能改善患者的骨骼及肾脏安全性,我们对此患者首选 TAF 丙酚替诺福韦,治疗 1 个月 HBV DNA <1.0E+2IU/ml,治疗 3 个月 HBV DNA<20 IU/ml,肝肾功能持续正常,抗病毒治疗效果良好,骨质疏松未加重。

总之,对于骨质疏松的拉米夫定耐药乙肝肝硬化患者首选 TAF 丙酚替诺福韦抗病毒治疗。

参考文献

[1] Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors[J]. J Hepatol,2008,48(2):335-352.

[2] Terrault N, Lok A, McMahon B, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560-1599.

[3] 中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会. 慢性乙 型肝炎防治指南(2019 年版). 临床肝胆病杂志.2019;35(1):147-176.

[4] Byrne R, et al. Ther Adv Gastroenterol.2018;11:1-12.

[5] Murakami E, et al. Antimicrob Agents  Chemother.2015;59(6):3563-9.

[6] Buti M, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov; 1(3): 196-2062.

[7] Chan HL, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov; 1(3): 185-195.

[8] Chan , et al. AASLD 2018. poster : 381.

[9] Agarwal K,et al. J Hepatol. 2018 Apr;68(4):672-681. 

4.png

 

编辑: 郑恺迪

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。同时转载内容不代表本站立场。