一、病情介绍
患者，魏先生，已婚男性，49 岁。主因「间断乏力、纳差、尿黄 22 年，间断黑便 10 年」收住首都医科大学附属北京地坛医院院肝病二科。
患者 1997 年无明显诱因出现乏力、纳差、厌油、尿黄，就诊于当地基层医院消化科，化验肝功异常（未见化验单），HBsAg、HBeAg、抗-HBc 阳性， HBV DNA 2.3E+7copies/ml（国产），诊断「病毒性肝炎 慢性乙型」，仅给予保肝治疗，未抗病毒。此后未规律随访。
至 2004 年出现乏力、腹胀、双下肢水肿，就诊于当地医院消化科诊断为「肝炎肝硬化、失代偿期、乙型」，予阿德福韦酯抗病毒。
至 2006 年 6 月患者自述 HBV-DNA 仍未阴转，就诊于北京地坛医院医院，查 HBV DNA 5.3E+5copies/ml（国产），HBsAg 5850.00IU/ml，HBeAg 6.2S/CO，AntiHBc 107.12S/CO。ALT 53.7 U/L，AST 31.6U/L，TBIL 25.0umol/L，ALB 39.3 g/L，抗病毒药物调整为阿德福韦酯联合恩替卡韦。后仍间断乏力、腹胀，间断肝功异常。2009 年 5 月 12 日因黑便在我院住院，化验肝功 ALT 13.1U/L，AST 17.1U/L，TBIL 15.0umol/L，ALB 43.3 g/L，GGT 8.9U/L，ALP 36.6U/L，乙肝五项 HBsAg >250.00IU/ml，HBeAg 2.7S/CO，AntiHBc 7.32S/CO。HBV DNA 8.5E+3IU/ml（国产）；腹部增强 CT 示脾大，食管下段及胃底静脉曲张，脾肾分流，胆囊炎，胆囊息肉。胃镜示食道静脉曲张中度，胃底静脉曲张轻度，胃底溃疡性质待定，考虑消化性溃疡出血，给予抑酸、止血、输血等治疗好转出院。出院后患者继续上述抗病毒药物治疗，并间断复查。
至 2016 年 10 月患者再次因黑便就诊我院，复查 HBV DNA 9.05E+2IU/ml（罗氏）；HBeAg 31.5S/CO；调整抗病毒用药为替诺福韦酯，并嘱患者定期监测病毒学指标及肝肾生化功能，3 月后复查 HBV DNA <1.0E+2IU/ml; HBeAg 17.5S/CO ; 抗病毒治疗效果良好，此后定期门诊监测肝肾功能及病毒学指标。
至 2017 年 5 月发现患者血肌酐水平出现异常 106umol/l，eGFR 61 ml/min/1.73m2。此后多次查，血肌酐水平均异常，波动在 100～140umol/l 之间，HBV DNA 持续在检测线以下，HBeAg 亦逐渐下降，建议患者换用富马酸丙酚替诺福韦，因药物不可及性原因，患者未采纳，予口服金水宝保护肾脏药物，患者未出现血肌酐进行性增高表现，但亦未恢复正常，未调整抗病毒治疗方案。
至 2019 年 4 月，查肌酐 146umol/l，eGFR 55 ml/min/1.73m2。患者接受抗病毒药物方案调整，停替诺福韦，改为丙酚替诺福韦抗病毒治疗至今。调整治疗三个月后复查，患者血肌酐水平下降，查肌酐 132umol/l，eGFR 63 ml/min/1.73m2， HBV DNA 在检测线下。调整治疗 9 个月后肌酐、eGFR 已完全恢复至正常，HBV-DNA 持续在检测线下。2019 年 3 月查肌酐 82umol/l，eGFR 93 ml/min/1.73m2，HBV DNA 在检测线下，HBeAg 亦逐渐清除，肝功能稳定。
二、诊治体会
本例患者诊断明确，有研究显示从未进行过抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率约为 2%～10%[1].透过该患者疾病发展史上看，患病初期没有及时进行乙肝相关抗病毒治疗，导致乙肝病毒长期大量复制，最终发展至肝炎肝硬化状态。已经出现肝硬化后开始进行抗病毒治疗，只能选择核苷（酸）类似物，在核苷（酸）类似物的选择上，选择了阿德福韦酯抗病毒治疗，用药 2 年后患者 HBV DNA 仍然未下降至检测下限，也是导致患者肝硬化病情逐渐进展的重要因素。在 2019 版的乙肝治疗指南中明确强调了对于初始治疗的患者首选强效、低耐药药物，推荐恩替卡韦、替诺福韦以及富马酸丙酚替诺福韦 [2]。最终该患者抗病毒治疗方案调整为替诺福韦后 HBV DNA 水平逐渐下降至检测下限，抗病毒治疗效果良好，但是该药物伴随用药时间的延长具有一定的肾脏毒性及骨质疏松发生的可能 [3]，结合该患者虽然换用替诺福韦数月后逐渐出现了血肌酐水平升高，首先要考虑到替诺福韦药物的肾脏毒性。在征得患者同意后再次调整抗病毒治疗药物为富马酸丙酚替诺福韦（TAF）。调整方案 3 个后复查，患者血肌酐水平逐渐恢复至完全正常。这是因为与 TAF 丙酚替诺福韦的化学结构不同于 TDF， TAF 丙酚替诺福韦给药后在肝细胞中经过羧酸酯酶水解成为 TDF, 从而发挥抗病毒作用。这样的代谢过程使得替诺福韦在全身血浆中的平均暴露量降低 89%[4]，从而经由血液循环进入肾小管的量也大幅度下降，因此很大程度的提高了肾脏的安全性 [5]。综上分析，对于慢性乙型肝炎的治疗早期的抗病毒治疗非常关键，在药物的选择上尽可能选择强效、低耐药的、副作用发生率低的药物。特别是对于服替诺福韦出现肾功能受损的患者，及时换用富马酸丙酚替诺福韦是拯救患者的最佳选择。[6]
参考文献
[1] Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors[J]. J Hepatol,2008,48(2):335-352.
[2] 中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会. 慢性乙 型肝炎防治指南（2019 年版）. 临床肝胆病杂志.2019;35(1):147-176.
[3] HEATHCOTE EJ，MARCELLIN P，BUTI M，et al. Three year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment forchronichepatitisB[J]. Gastroenterology，2011，140(1): 132-143.
[4] CHAN HL，FUNG S，SETO WK，et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir d isop roxil fumarate for the treatment of HBeAg - positive chronic hepatitis B virus infection: A randomized， double - blind，phase 3，non - inferiority trial[J]. Lancet Gas- troenterol Hepatol，2016，1( 3) : 185 - 195.
[5] 王素娜，连建奇，贾战生，等. 富马酸丙酚替诺福韦治疗慢性乙型肝炎的研究现状 [J]. 临床肝胆病杂志，2019，35(8) : 1828.
[6] Agarwal K, Brunetto M, Seto W, et al. 96 weeks treatment of tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2018;68(4):672-681.
[7] Byrne R, et al. Ther Adv Gastroenterol.2018;11:1-12.