一、病例介绍
患者女性，66 岁，20 余年前无明显诱因下出现发力、纳差不适，无发热咳嗽，无胸闷气急，无恶心呕吐等其他不适，曾于当地医院就诊，发现乙肝标志物阳性，当地诊断为「乙型病毒性肝硬化」，当时具体肝功能不详，未予以抗病毒等治疗，此后乏力纳差反复出现。12 年前再次因乏力纳差于当地医院就诊，诊断为「肝硬化、肝脾肿大」，至杭州市第六人民医院行「脾脏切除术」，术后开始服用「拉米夫定」抗病毒。服药 1 年后因耐药加用「阿德福韦酯」。后因效果不佳，改为「阿德福韦酯（名正）」1#qd联合恩替卡韦1#qd继续抗病毒。2013年于当地医院检查发现肾功能不全（Crcl117.5umol/L），改为替比夫定 1#qd 联合阿德福韦酯 1#qd 抗病毒。2015.08.21 因肌酸激酶 867U/L. 予改替诺福韦 1#qd 抗病毒治疗。HBV DNA 低于检测下限（检测厂家：之江生物，检测下限：30IU/ML）。近 3 个月以来患者感乏力纳差，大便 3-4 日/次，无胸闷气急，无黄疸，无呕吐便血等，现为求进一步诊治，来我院就诊。
入院诊断：乙型肝炎后肝硬化
二、临床诊治过程
2019-01-16尿常规：蛋白质+-↑，血清铁、中铁结合力、转铁蛋白未见异常。2019-01-16血常规：白细胞计数 5.9*10^9/L，血红蛋白 131 g/L，血小板计数 150*10^9/L，中性粒百分数 54.2%，超敏 C 反应蛋白 3 mg/L。2019-01-16 生化类检验报告：白蛋白 38.9 g/L，球蛋白 39.0 g/L，总胆红素 12.8μmol/L，ALT 18 U/L，AST 36 U/L，ALP 170U/L，GGT 63U/L，ADA 36 U/L，CKMB 46 U/L，肌酐 62.5μmol/L。2019-01-19 肾早期损伤检测：视黄醇结合蛋白 6.06 mg/l，β2-MG50831.3 μg/L。2019-01-17 超声检查报告：慢性弥漫性肝病，考虑肝硬化。胆囊壁毛糙。脾脏切除术后。胰肾未见明显异常。双侧输尿管未见明显扩张。2019-01-17肿瘤类（女性）检验报告：CA199-312.6U/ml,CA125-135.6 U/ml,CA153-41.2 U/ml,CA50-80.7 U/ml。2019-01-17 乙肝三系检验报告：乙肝表面抗原 137.97 IU/ml, 乙肝核心抗体 7.23 S/CO。2019-01-18 血清 HBV-DNA 低于检测下限。
因患者肾小管损伤及 HCC 风险高（高龄，肝硬化），根据以上两个情况改 TAF 进行抗病毒治疗。近半年来院复查，肾小管功能（β2 微球蛋白及视黄醇结合蛋白）恢复正常，更欣喜的观察到该患者乙肝表面抗原下降的趋势，治疗效果好，相关指标见下图（1-3）。
图 1 患者肾小管功能（β2 微球蛋白）的变化情况
图 2 患者肾小管功能（视黄醇结合蛋白）的变化情况
图 3 患者表面抗原定量（COI-半定量；IU/ml-精准定量）的变化情况
三、总结
1：随着核苷（酸）类药物的不断问世，慢乙肝患者的抗病毒方案也在进行不断的调整，最新指南推荐 TAF、TDF 等为一线抗病毒药物。
2：基于 TDF 长期服用有肾功能损害及骨质疏松的风险，早期表现为肾小管功能尿中视黄醇结合蛋白及β2 微球蛋白含量升高，进一步导致肾功能不全。根据 2017ESAL 指南，使用 TDF 治疗的患者若有发展为/存在潜在的肾脏或骨病风险，应考虑转换至 ETV 或 TAF。有核苷类似物暴露史的患者中，TAF 应该优先于 ETV。
3：TAF 独特的药物作用机制，靶向肝脏，降低了骨骼和肾脏安全性风险，25 mg TAF 进入血浆的 TFV 较 300 mg TDF 减少 92%。3 期研究接受 TDF 的患者换为 TAF 治疗后，肾功能指标显著改善。我们对此例患者采取换用 TAF 的策略，进一步随访证实了 TDF 换用 TAF 之后早期肾小管损害的指标明显好转，避免肾功进一步受损从而出现临床症状。。
4：另外该患者 HCC 风险高（高龄、肝硬化），换用 TAF 后观察到乙肝表面抗原滴度下降，值得临床中进一步探索。
相信随着临床应用的增多，类似病例会更加的确切和丰富，最终为广大患者提供更加优质的抗病毒方案。
