一、病例介绍
患者男性，57 岁，公务员，生活情况良好，无不良嗜好。发现乙肝抗体阳性 20 余年。于 2013 年 6 月发现肝功能连续 2 月反复异常。查体后发现，体型正常，神志清晰，皮肤巩膜无黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，心肺无特殊，腹软，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，双下肢无浮肿，上腹部彩超：肝胆胰脾正常,既往未给予无服治疗，也无饮酒史。化验显示，乙肝小三阳，HBV DNA 定量（cobas）6.72×108拷贝/ml，达到抗病毒治疗标准，生化指标 ALT 153U/L，AST 85U/L，Cr 85.4 umol/L，BUN 7.1 mmol/L，血磷 1.1 mmol/L，遂给予拉米夫定联合阿德福韦酯抗病毒治疗。2013 年 6 月 5 日：4 周治疗后肝功能恢复正常， 12 周后 HBV DNA <500 拷贝/ml ，后患者定期 4-6 月复查肝功能正常，每年复查 HBV DNA 报告显示患者 HBV DNA 水平持续低于检测下限。 2017 年 11 月在我院检查发现 Cr 96umol/L, BUN 7.43 mmol/L，UA 144umol/L，血磷 0.76 mmol/L，HBV DNA 低于检测下限，出现肾功能下降及血磷降低，但未调整治疗。2019 年 2 月检查 Cr 124umol/L，BUN 9.4 mmol/L，UA160 umol/L，血磷 0.76 mmol/L，HBVDNA<5.0+02 IU/mL。HBV DNA 检测试剂厂家为金域公司，检测显现的数值是 500IU/ml。初步诊断：乙肝伴肾功能中重度下降、血磷异常
二、临床诊治过程
该患者中年男性，无其他慢病史，无烟酒嗜好，生活情况良好，乙肝病毒及肝功控制良好，无肝硬化，但出现中重度肾功能损害，且持续血磷异常两年，结合患者乙肝用药史，存在长期服用阿德福韦酯，而目前无论相关文献、指南，及药品说明书均明确指出，乙肝患者长期应用阿德福韦酯，有潜在骨肾安全风险，因此考虑，可能主要为药物引发的肾功能损害及血磷异常，根据以上情况，将目前用药方案调整为单药丙酚替诺福韦，未给予其他干预。此后分别平均 2 月检测一次，2019 年 4 月检查结果显示 HBV DNA 低于检测下限，生化指标显示 ALT 8 U/L，AST 16 U/L，Cr 103 umol/L，BUN 9.92 mmol/L，UA 172 umol/L，血磷 0.77 mmol/L。2019 年 6 月 检查结果显示 HBV DNA 低于检测下限，生化指标显示 Cr 102 umol/L，BUN 6.76 mmol/L，UA192 umol/L，血磷 0.89 mmol/L。2019 年 9 月检查结果显示 HBV DNA 低于检测下限，生化指标显示 ALT 7 U/L，AST 19 U/L，Cr 98 umol/L，BUN 7.54 mmol/L，UA178 umol/L，血磷 1.03 mmol/L。系列检查结果显示，患者血磷快速恢复正常，肾功能显著改善。（相关结果见图 1、图 2）
三、总结
基于患者目前的情况及用药历史，可初步判断患者肾功能损害，可能主要是由于长期用药引起，而结合患者联合用药历史，及 AASLD 指南 [1]以及 EASL 指南 [2]中，对于存在或伴有肾功能损伤/骨病风险患者的治疗推荐，在充分保证抗病毒疗效，及减少主要肾功能损害因素的前提下，换用丙酚替诺福韦，是更好选择。而最终的临床显示[3]，患者运用丙酚替诺福韦后，不仅保持了良好的抗病毒效果以及肝功，而肾功能也快速的出现显著改善。血磷可以一定程度的反应肾功能，引起血磷降低的原因有维生素 D 缺乏症 [4]，甲状旁腺亢进，肾小管性酸中毒或者其他肾小管病变等。考虑到本例患者长期使用 NUCs 治疗慢乙肝 [5]，可能是肾功受到影响引起的血磷下降，患者转换为 TAF 治疗后血磷恢复正常，说明随着药物影响的消除，患者肾功能得到改善。这个结果无论对于目前改善患者肾功能，还是未来伴随年龄进一步增大，合并症增多的患者，减少因血磷水平持续偏低而导致的相关可能骨质疏松风险来说，都提供了参考依据。从本例从本例患者情况可以看出，我们在今后的临床工作中，应注意以下三点：
1、对于长期应用阿德福韦酯、富马酸替诺韦二吡呋酯片的患者，应该依据相关文献，加强骨肾风险安全检查；
2、对于现阶段应用以上两个药物的慢乙肝患者，如果已经出现骨肾损伤，可在考虑更充分保证抗病毒疗效得情况下，换用丙酚替诺福韦，换用以后能快速取得良好的临床预期；
3、各大指南都提出，对于存在较高骨肾风险安全患者，尽早换用丙酚替诺福韦，是较好的临床选择。笔者相信随诊丙酚替诺福韦的上市，临床应用会更会更广泛，可为广大的慢乙肝患者提供更好的疗效及安全保障。
图 1 血磷变化情况
图 2 eGFR 变化情况
参考文献：
1.Terrault, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018 Apr;67(4):1560-1599
2.EASL. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.
3.Seto, AASLD 2018, 0404
4. 骨代谢生化指标物临床应用指南。中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2015。
5.Udompap P, et al. Longitudinal trends in renal function in chronic hepatitis B patients receiving oral antiviral treatment. Aliment Pharmacol Ther. 2018 Oct 29
6. 阿德福韦酯治疗乙肝致低磷血症及骨软化症文献汇总及数据分析 [J]. 张帅, 房舒舒, 曹国颖. 中国新药杂志.2015(1795-1800)
7. 阿德福韦酯相关肾脏损 [J]. 曾彩虹, 黄倩, 范芸, 陈浩, 杨帆, 徐峰, 梁少姗, 陈惠萍, 刘志红. 肾脏病与透析肾移植杂志.2013(26-31+56) 阿德福韦酯胶囊说明书，2006
8.Janssen H,et al,AASLD 2019.Poster #483
9.Shalimar,APASL 2018,0-HBV-13
