一．病例介绍
患者俞某，男性，36 岁，因「恶心纳差尿黄 3 周」于 2019 年 12 月 23 日就诊于我院，患者 18 年前检查发现 HBsAg 阳性，平时未诊治。3 周前无诱因出现恶心纳差尿黄, 饭量减至平时一半, 在当地医院查肝功能：TB23.4umol/l,DB5.6umol/l,ALT456u/l,AST84u/l, 余无殊. 腹部 B 超: 肝胆脾胰未见明显异常. 当地医院考虑:「慢性乙型病毒性肝炎」, 予「人参健脾片、护肝片」对症，患者自觉症状无明显减轻，17 天后复查肝功能：「TB29.8umol/l，DB8.7umol/l，ALT929u/l，AST616u/l，余无殊」，来我院就诊。既往史：否认酗酒史，否认中草药服用史。家族史：其父亲死于「肝癌」，一姐姐有「乙肝「病史。查体：无阳性体征。入院检查结果示：乙肝三系：HBsAg、HBeAb、HBcAb 阳性，HBV-DNA3.99x108IU/ml（中山大学达安基因，30IU/ml，下同），肝功能：TBIL32.1μmol/L,DBIL13.6μmol/L,ALT1141u/l，AST775U/L，ALP109U/L,GGT70u/l，CHE6821U/L,ALB47.2 g/L，GLB34.9 g/L, 肾功能：Urea4.12 mmol/L,Crea70μmol/L,UA378.7μmol/L,PT：15.5 秒。肿瘤标志物、甲功全套、EBV、CMV、甲丙戊肝炎病毒抗体、自免肝抗体谱、特定蛋白未见异常。诊断：「慢性活动性乙型病毒性肝炎」，常规给予复方甘草酸苷针、多烯磷脂酰胆碱针、腺苷蛋氨酸针护肝退黄及 TAF 抗病毒治疗。2020 年 1 月 3 日（治疗 11 天后）复查 HBV-DNA4.30x104IU/ml, 肝功能指标：TBIL 23μmol/L,DBIL14μmol/L,ALT178u/l，AST63U/L，ALP 89U/L,GGT69u/l，CHE 4467U/L,ALB36.5 g/L，GLB25.4 g/L, 肾功能：Urea3.47 mmol/L,Crea71.8μmol/L,UA264μmol/L。2020 年 1 月 13 日复查肝功能：TBIL18.3μmol/L,DBIL7.9μmol/L,ALT40u/l，AST25U/L，ALP78U/L,GGT47u/l，CHE4800U/L,ALB39.4 g/L，GLB25.3 g/L, 肾功能：Urea 3.72 mmol/L,Crea 69.7μmol/L,UA317.2μmol/L。入院治疗 22 天顺利出院。
二．临床诊治思路
患者有长期乙肝病毒感染史，有肝癌家族史，母亲未曾检测乙肝三系，因此不能判断是否有母婴传播可能，患者成年后第一次发现有症状的急性黄疸型肝炎。结合实验室检查及临床资料，按照我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年更新版）》及美国肝脏病学会（AASLD）、亚太肝病学会、欧洲肝病学会（EASL）：患者 HBV 感染明确，且有肝功能显著异常，应采用抗病毒治疗。根据指南推荐的一线治疗方案 ETV、TDF、TAF 等强效低耐药核苷（酸）类似物均可以作为其抗病毒治疗方案的选择。考虑到患者高 HBV-DNA 载量、有肝癌家族史，为慢乙肝患者中进展为 HCC 的高危人群，同时考虑长期抗病毒治疗对患者肾脏和骨骼的安全性，结合患者的经济条件及治疗意愿，综合考虑之后，建议患者抗病毒方案为：TAF。患者服药 11 天后 HBV DNA 显著下降, 22 天后肝肾功能正常，患者主诉无明显药物不良反应。
三. 临床应用体会
该患者入院病情并不严重，TAF 作为近 10 年来唯一通过 FDA 批准的乙肝新药，具有抗病毒疗效强，低耐药，骨肾安全性更佳的特点。但在宁波上市并不久，临床应用经验并不丰富，此次特意选择患者入院治疗近 2 周（实际服药 11 天）时间节点复查 HBVDNA，结果乙肝病毒载量下降 4 次方，相比较与其他核苷（酸）类似物，TAF 在控制病毒速度方面疗效的确很好，出乎意料。但该患者为个例情况，需要以后在临床中多次应用总结疗效。《肝衰竭诊治指南（2018 年版）》提到：「若 HBVDNA 载量在 2 周内能下降 2 次方，患者存活率可提高」。如 TAF 在控制病毒速度上有优势，可推荐乙肝导致的肝衰竭患者中优选 TAF 作为抗病毒药物。
同时，该患者高 HBV-DNA 载量和肝癌家庭史属于肝癌高风险人群。Reveal 研究证明慢乙肝患者血清 HBV-DNA 水平越高，肝细胞癌发病率越高，HBV-DNA 是 CHB 患者 HCC 发生风险的一个独立危险因素 ［1］。多项研究表明，抗病毒治疗可以降低慢性 HBV 感染者肝细胞癌（HCC）的发生风险，尤其是获得持续病毒学应答的患者，HCC 发生风险明显低于未获得病毒学应答的患者 ［2-3］。目前尚没有 TAF 与慢性 HBV 感染者 HCC 发生风险的研究，鉴于 TAF 与 TDF 同为替诺福韦的前体药物，活性成分相同，推测二者对于 HCC 发生风险的影响相似，在 108、110 研究中，TAF 治疗组的 ALT 复常率明显高于 TDF 治疗组，而 ALT 复常与 HCC 发生降低有关 ［4］，因此，推测 TAF 也许可以更好地降低 HCC 发生风险。
综上所述，对于初治患者和乙肝导致的肝衰竭患者，选择强效快速抑制病毒、零耐药、骨肾安全性佳和降低 HCC 发生率等方面来说，TAF 可推荐为优选的抗病毒治疗方案。
参考文献
[1].Chen CJ, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level[J]. JAMA. 2006 Jan 4;295(1):65-73
[2]. WONG GL, CHAN HL, MAK CW, et al. Entecavir treatment reduces hepatic events and deaths in chronic hepatitis B patients with liver cirrhosis[J]. Hepatol, 2013, 58 (5) :1537-1547.
[3]. WU CY, LIN JT, HO HJ, et al. Association of nucleos (t) ide analogue therapy with reduced risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B:A nationwide cohort study[J]. Gastroenterology, 2014, 147 (1) :143-151.
[4]. WONG GL, CHAN HL, TSE YK, et al. Normal on-treatment ALT during antiviral treatment is associated with a lower risk of hepatic events in patients with chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 2018, 69 (4) :793-802.
