一、 病例介绍
患者陈某某，女，51 岁，主因「间断乏力、纳差、尿黄半年」于 2018- 11-20 收入我科。
患者于入院前半年无明显诱因出现周身乏力、食欲不振及尿黄，无恶心及腹胀，外院查肝功能异常，乙肝病毒标志物多项阳性，未治疗，后间断有上述不适，为系统诊治来我门诊查肝功能异常（ALT：243U/L、AST： 276U/L 、ALB：31.5 g/L、GGT：125 U/L 、TBiL：48.6μmol/L），腹部彩超提示肝硬化、脾大、副脾、腹水，经门诊收入院。
患者既往 18 年前查体发现乙肝病毒标志物多项阳性，当时肝功能正常，无不适，未定期复查；父亲 56 岁故于「肝癌」，母亲 80 岁体健。否认其他病史、手术外伤史、输血史、过敏史；否认吸烟及饮酒史；月经史：14,7/28，50 岁。23 岁结婚，爱人体健，1 子「乙肝携带」。
查体：T36.6℃，P70 次/分，R18 次/分， BP120/80 mmHg，神志清，皮肤巩膜轻度黄染，可见肝掌及蜘蛛痣，心肺未闻及异常，腹软，无压痛，肝脾肋下未及，腹部移动性浊音：可疑阳性，腹围：77 cm, 双下肢轻度指凹性水肿。
入院诊断：乙肝后肝硬化 child-pugh B 级
二、诊治过程
入院后予以保肝、利尿、对症等治疗，查肾功能 BUN：6.4 mmol/L、Cr：57μmol/L、CA：2.23 mmol/L、P：1.21 mmol/L、eGFR：103.09 ml/mi，血常规：WBC：3.46*10^9/L,N：1.81*10^9/L,Hb：144 g/L,RBC：4.65*10^12/L, PLT：57*10^9/L,PT：15.3S, 其他检查四维彩超 F4，骨密度正常， AFP170.32ng/L 明显升高，故查强化 CT：肝硬化、脾大、腹水、食管胃底静脉曲张，胆囊多发息肉、胆囊结石、副脾，胃镜食管静脉曲张中度，胃底静脉曲张轻度，门脉高压性胃病，慢性非萎缩性胃炎，病原学 HBsAg：2406.12IU、HBeAg：1892.84S/CO、HBcAb：9.1 S/CO 阳性，高敏 HBV-DNA 大于 1.7×10^8IU/mL（注：我单位 HBVDNA 检测为高敏，参考值为小于 20IU/mL），结合患者「肝癌」家族史，与患者沟通后选用（2018.11.23）替诺福韦 TDF 抗病毒治疗，经治疗后患者症状改善，腹水及双下肢肿消退，期间淋巴细胞亚群 CD8+、CD4+、CD3+水平低下，提示细胞免疫水平低下，未特殊处理，肝肾功能 ALT：37U/L、AST：74U/L 、ALB：30.5 g/L、GGT：197 U/L 、ALP：200 U/L 、TBiL：31.9μmol/L、BUN：8.1 mmol/L、Cr：76μmol/L、CA：2.15 mmol/L、P：1.12 mmol/L、eGFR：78.27 ml/mi，肾功能异常，与患者沟通后 TDF 改为（2018.12.3）恩替卡韦 ETV 继续抗病毒治疗，经治疗后好转出院。
出院诊断：乙肝后肝硬化 child-pugh B 级、脾功能亢进、胆囊息肉、胆囊结石、门脉高压性胃病、慢性胃炎
出院后门诊随访：（ETV 治疗 3 月）ALT：13U/L、AST： 43U/L 、ALB：30.8 g/L、GGT：41 U/L 、ALP：104 U/L 、TBiL：21.3μmol/L、BUN：3.9 mmol/L、Cr：56μmol/L、CA：2.18 mmol/L、P：1.21 mmol/L、eGFR：103.681 ml/mi，AFP：39.9ng/L， WBC：2.49*10^9/L,N：1.19*10^9/L,Hb：114 g/L,RBC：3.44*10^12/L, PLT：63*10^9/L,PT：10.4S, 病毒 HBsAg：2101.2IU、HBeAg：1211.2S/CO、HBcAb：9.0 S/CO 阳性，高敏 HBV-DNA：9.88×10^2 IU/mL。彩超提示肝硬化、脾大、副脾。
（ETV 治疗 7 月）ALT：7U/L、AST： 29U/L 、ALB：39.9 g/L、GGT：26 U/L 、ALP：145 U/L 、TBiL：9.9μmol/L、BUN：4.7 mmol/L、Cr：46μmol/L、CA：2.21 mmol/L、P：1.39 mmol/L、eGFR：108.7 ml/mi，AFP：18.56ng/L，WBC：2.41*10^9/L,N：1.41*10^9/L,Hb：116 g/L,RBC：3.73*10^12/L, PLT：76*10^9/L, 病毒 HBsAg：1834IU、HBeAg：859.5S/CO、HBcAb：9.4 S/CO 阳性，高敏 HBV-DNA：1.17×10^2 IU/mL。彩超提示肝硬化、脾大、副脾。抗病毒应答不佳，与患者商议后将 ETV 改为 TAF 丙酚替诺福韦抗病毒。
（TAF 丙酚替诺福韦治疗 3 月）ALT：22U/L、AST： 39U/L 、ALB：43.2 g/L、GGT：25 U/L 、ALP：145 U/L 、TBiL：11.4μmol/L、BUN：4.1 mmol/L、Cr：49μmol/L、CA：2.22 mmol/L、P：1.14 mmol/L、eGFR：107.56 ml/mi，AFP：9.6ng/L，病毒 HBsAg：1322.1IU、HBeAg：832.3S/CO、HBcAb：9.6 S/CO 阳性，高敏 HBV-DNA 小于 20IU/mL，
（TAF 丙酚替诺福韦治疗近 7 月）ALT：25U/L、AST： 37U/L 、ALB：43.3 g/L、GGT：19 U/L 、ALP：138 U/L 、TBiL：15.4μmol/L、BUN：4.0 mmol/L、Cr：49μmol/L、CA：2.29 mmol/L、P：1.19 mmol/L、eGFR：107.56 ml/mi，高敏 HBV-DNA 未检测到。淋巴细胞亚群 CD8+、CD4+、CD3+水平有所升高，但仍低于正常。复查骨密度正常，彩超提示肝硬化、脾大、副脾。四维彩超 F3。
分析病情：患者发现 HBsAg 阳性 18 年，未规律复查，有症状半年未重视，就诊时肝功能异常，彩超提示肝硬化、脾大、腹水，HBeAg 阳性，HBVDNA 高载量，中老年绝经后女性，有乙肝及肝癌家族史，初始采用一线抗病毒药物 TDF 治疗后出现肾功能异常（除了抗病毒药物因素也不除外腹水及利尿剂等因素），但为了安全改为 ETV 抗病毒治疗，期间淋巴细胞计数低下。经治疗后虽然生化学持续应答，但服用 7 月病毒应答仍欠佳，改为 TAF 丙酚替诺福韦抗病毒治疗， TAF 丙酚替诺福韦治疗 3 月后病毒学应答，目前服用 TAF 丙酚替诺福韦近 7 月，淋巴细胞亚群水平有所升高，肾功能、血钙、血磷及骨密度均未发现异常。
三、 专家点评：
本病例特点： 1、「乙肝及肝癌」家族史明确。2、免疫功能低下，肝功能异常时 AFP 明显升高。3、患者中老年绝经女性，HBeAg 阳性，HBVDNA 高载量，为初始抗病毒。近几年国外指南已明确建议初始治疗，首选 ETV/TDF、TAF 丙酚替诺福韦。该患者初始 TDF 治疗，肾功能异常后改为 ETV。4、期间病毒应答不佳，寻找原因，发现患者存在细胞免疫功能低下，分析病毒学应答不佳可能与细胞免疫功能低下相关，遂更改为 TAF 丙酚替诺福韦 抗病毒学治疗应答，TAF 丙酚替诺福韦抗病毒 3 个月后病毒学应答。 5、服用 TAF 丙酚替诺福韦 7 月，未发生肾脏及骨副反应。6、随着生化学及病毒学应答后 AFP 恢复正常。
四、 总结
有研究提示 HBV DNA 水平越高肝硬化和 HCC 累计发生风险越高。对于有乙肝尤其肝癌家族史的 HBeAg 阳性的 HBVDNA 高载量中老年患者，高效低耐药的一线抗病毒药首选，但可以根据患者肾功能及应答情况进行调整，争取抗病毒 1 年内达到生化学及病毒学应答，以提高远期疗效，规避肿瘤风险。绝经期女性容易骨质出现问题，抗病毒治疗还要兼顾骨风险因素选择用药。对于这个年龄人群病毒应答不佳要充分考虑细胞免疫功能低下因素，适当联合免疫调节剂或中药汤剂治疗以增加疗效。
富马酸丙酚替诺福韦 TAF 血浆浓度为 TDF 的十分之ー。TAF 丙酚替诺福韦在血浆中的稳定性高，在进入肝细胞后才水解为替诺福韦，并进一步双磷酸化后成为有效成分双磷酸替诺福韦。其代谢途径中关键酶羧酸酯酶 1 主要在 HBV 感染的肝细胞中表达，所以 TAF 丙酚替诺福韦具有靶向性，使得肝细胞内只需接近 300 mg 的 1/10(25 mg) 就足以发挥作用。同时 TAF 丙酚替诺福韦血浆浓度低，必然副作用小，对肾、骨影响小。也正是 TAF 丙酚替诺福韦的靶向性及入胞才水解的特性，TAF 丙酚替诺福韦在血浆中稳定性高且浓度低，血液中暴露的 TFV 经由循环进入肾小管的量也因此大幅度降低，因此提高了 TAF 丙酚替诺福韦的肾脏安全性，也大大降低了基于肾小管损害而发生的骨密度降低的风险。
