细胞免疫功能低下,抗病毒该何去何从?

2020-03-25 13:08 来源:丁香园 作者:苗静
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一、  病例介绍

患者陈某某,女,51 岁,主因「间断乏力、纳差、尿黄半年」于 2018- 11-20 收入我科。

患者于入院前半年无明显诱因出现周身乏力、食欲不振及尿黄,无恶心及腹胀,外院查肝功能异常,乙肝病毒标志物多项阳性,未治疗,后间断有上述不适,为系统诊治来我门诊查肝功能异常(ALT:243U/L、AST: 276U/L 、ALB:31.5 g/L、GGT:125 U/L 、TBiL:48.6μmol/L),腹部彩超提示肝硬化、脾大、副脾、腹水,经门诊收入院。

患者既往 18 年前查体发现乙肝病毒标志物多项阳性,当时肝功能正常,无不适,未定期复查;父亲 56 岁故于「肝癌」,母亲 80 岁体健。否认其他病史、手术外伤史、输血史、过敏史;否认吸烟及饮酒史;月经史:14,7/28,50 岁。23 岁结婚,爱人体健,1 子「乙肝携带」。

查体:T36.6℃,P70 次/分,R18 次/分, BP120/80 mmHg,神志清,皮肤巩膜轻度黄染,可见肝掌及蜘蛛痣,心肺未闻及异常,腹软,无压痛,肝脾肋下未及,腹部移动性浊音:可疑阳性,腹围:77 cm, 双下肢轻度指凹性水肿。

入院诊断:乙肝后肝硬化 child-pugh B 级

二、诊治过程

入院后予以保肝、利尿、对症等治疗,查肾功能 BUN:6.4 mmol/L、Cr:57μmol/L、CA:2.23 mmol/L、P:1.21 mmol/L、eGFR:103.09 ml/mi,血常规:WBC:3.46*10^9/L,N:1.81*10^9/L,Hb:144 g/L,RBC:4.65*10^12/L, PLT:57*10^9/L,PT:15.3S, 其他检查四维彩超 F4,骨密度正常, AFP170.32ng/L 明显升高,故查强化 CT:肝硬化、脾大、腹水、食管胃底静脉曲张,胆囊多发息肉、胆囊结石、副脾,胃镜食管静脉曲张中度,胃底静脉曲张轻度,门脉高压性胃病,慢性非萎缩性胃炎,病原学 HBsAg:2406.12IU、HBeAg:1892.84S/CO、HBcAb:9.1 S/CO 阳性,高敏 HBV-DNA 大于 1.7×10^8IU/mL(注:我单位 HBVDNA 检测为高敏,参考值为小于 20IU/mL),结合患者「肝癌」家族史,与患者沟通后选用(2018.11.23)替诺福韦 TDF 抗病毒治疗,经治疗后患者症状改善,腹水及双下肢肿消退,期间淋巴细胞亚群 CD8+、CD4+、CD3+水平低下,提示细胞免疫水平低下,未特殊处理,肝肾功能 ALT:37U/L、AST:74U/L 、ALB:30.5 g/L、GGT:197 U/L 、ALP:200 U/L 、TBiL:31.9μmol/L、BUN:8.1 mmol/L、Cr:76μmol/L、CA:2.15 mmol/L、P:1.12 mmol/L、eGFR:78.27 ml/mi,肾功能异常,与患者沟通后 TDF 改为(2018.12.3)恩替卡韦 ETV 继续抗病毒治疗,经治疗后好转出院。

出院诊断:乙肝后肝硬化 child-pugh B 级、脾功能亢进、胆囊息肉、胆囊结石、门脉高压性胃病、慢性胃炎

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出院后门诊随访:(ETV 治疗 3 月)ALT:13U/L、AST: 43U/L 、ALB:30.8 g/L、GGT:41 U/L 、ALP:104 U/L 、TBiL:21.3μmol/L、BUN:3.9 mmol/L、Cr:56μmol/L、CA:2.18 mmol/L、P:1.21 mmol/L、eGFR:103.681 ml/mi,AFP:39.9ng/L, WBC:2.49*10^9/L,N:1.19*10^9/L,Hb:114 g/L,RBC:3.44*10^12/L, PLT:63*10^9/L,PT:10.4S, 病毒 HBsAg:2101.2IU、HBeAg:1211.2S/CO、HBcAb:9.0 S/CO 阳性,高敏 HBV-DNA:9.88×10^2 IU/mL。彩超提示肝硬化、脾大、副脾。

(ETV 治疗 7 月)ALT:7U/L、AST: 29U/L 、ALB:39.9 g/L、GGT:26 U/L 、ALP:145 U/L 、TBiL:9.9μmol/L、BUN:4.7 mmol/L、Cr:46μmol/L、CA:2.21 mmol/L、P:1.39 mmol/L、eGFR:108.7 ml/mi,AFP:18.56ng/L,WBC:2.41*10^9/L,N:1.41*10^9/L,Hb:116 g/L,RBC:3.73*10^12/L, PLT:76*10^9/L, 病毒 HBsAg:1834IU、HBeAg:859.5S/CO、HBcAb:9.4 S/CO 阳性,高敏 HBV-DNA:1.17×10^2 IU/mL。彩超提示肝硬化、脾大、副脾。抗病毒应答不佳,与患者商议后将 ETV 改为 TAF 丙酚替诺福韦抗病毒。

(TAF 丙酚替诺福韦治疗 3 月)ALT:22U/L、AST: 39U/L 、ALB:43.2 g/L、GGT:25 U/L 、ALP:145 U/L 、TBiL:11.4μmol/L、BUN:4.1 mmol/L、Cr:49μmol/L、CA:2.22 mmol/L、P:1.14 mmol/L、eGFR:107.56 ml/mi,AFP:9.6ng/L,病毒 HBsAg:1322.1IU、HBeAg:832.3S/CO、HBcAb:9.6 S/CO 阳性,高敏 HBV-DNA 小于 20IU/mL,

(TAF 丙酚替诺福韦治疗近 7 月)ALT:25U/L、AST: 37U/L 、ALB:43.3 g/L、GGT:19 U/L 、ALP:138 U/L 、TBiL:15.4μmol/L、BUN:4.0 mmol/L、Cr:49μmol/L、CA:2.29 mmol/L、P:1.19 mmol/L、eGFR:107.56 ml/mi,高敏 HBV-DNA 未检测到。淋巴细胞亚群 CD8+、CD4+、CD3+水平有所升高,但仍低于正常。复查骨密度正常,彩超提示肝硬化、脾大、副脾。四维彩超 F3。

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分析病情:患者发现 HBsAg 阳性 18 年,未规律复查,有症状半年未重视,就诊时肝功能异常,彩超提示肝硬化、脾大、腹水,HBeAg 阳性,HBVDNA 高载量,中老年绝经后女性,有乙肝及肝癌家族史,初始采用一线抗病毒药物 TDF 治疗后出现肾功能异常(除了抗病毒药物因素也不除外腹水及利尿剂等因素),但为了安全改为 ETV 抗病毒治疗,期间淋巴细胞计数低下。经治疗后虽然生化学持续应答,但服用 7 月病毒应答仍欠佳,改为 TAF 丙酚替诺福韦抗病毒治疗, TAF 丙酚替诺福韦治疗 3 月后病毒学应答,目前服用 TAF 丙酚替诺福韦近 7 月,淋巴细胞亚群水平有所升高,肾功能、血钙、血磷及骨密度均未发现异常。

三、  专家点评:

本病例特点: 1、「乙肝及肝癌」家族史明确。2、免疫功能低下,肝功能异常时 AFP 明显升高。3、患者中老年绝经女性,HBeAg 阳性,HBVDNA 高载量,为初始抗病毒。近几年国外指南已明确建议初始治疗,首选 ETV/TDF、TAF 丙酚替诺福韦。该患者初始 TDF 治疗,肾功能异常后改为 ETV。4、期间病毒应答不佳,寻找原因,发现患者存在细胞免疫功能低下,分析病毒学应答不佳可能与细胞免疫功能低下相关,遂更改为 TAF 丙酚替诺福韦 抗病毒学治疗应答,TAF 丙酚替诺福韦抗病毒 3 个月后病毒学应答。 5、服用 TAF 丙酚替诺福韦 7 月,未发生肾脏及骨副反应。6、随着生化学及病毒学应答后 AFP 恢复正常。

四、  总结

有研究提示 HBV DNA 水平越高肝硬化和 HCC 累计发生风险越高。对于有乙肝尤其肝癌家族史的 HBeAg 阳性的 HBVDNA 高载量中老年患者,高效低耐药的一线抗病毒药首选,但可以根据患者肾功能及应答情况进行调整,争取抗病毒 1 年内达到生化学及病毒学应答,以提高远期疗效,规避肿瘤风险。绝经期女性容易骨质出现问题,抗病毒治疗还要兼顾骨风险因素选择用药。对于这个年龄人群病毒应答不佳要充分考虑细胞免疫功能低下因素,适当联合免疫调节剂或中药汤剂治疗以增加疗效。

富马酸丙酚替诺福韦 TAF 血浆浓度为 TDF 的十分之ー。TAF 丙酚替诺福韦在血浆中的稳定性高,在进入肝细胞后才水解为替诺福韦,并进一步双磷酸化后成为有效成分双磷酸替诺福韦。其代谢途径中关键酶羧酸酯酶 1 主要在 HBV 感染的肝细胞中表达,所以 TAF 丙酚替诺福韦具有靶向性,使得肝细胞内只需接近 300 mg 的 1/10(25 mg) 就足以发挥作用。同时 TAF 丙酚替诺福韦血浆浓度低,必然副作用小,对肾、骨影响小。也正是 TAF 丙酚替诺福韦的靶向性及入胞才水解的特性,TAF 丙酚替诺福韦在血浆中稳定性高且浓度低,血液中暴露的 TFV 经由循环进入肾小管的量也因此大幅度降低,因此提高了 TAF 丙酚替诺福韦的肾脏安全性,也大大降低了基于肾小管损害而发生的骨密度降低的风险。

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编辑: 郑恺迪

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