一、病例介绍
患者崔 x，女性，44 岁，主因「发现 HBsAg 阳性 2 年，间断乏力 1 年」门诊以「慢性乙型肝炎」，于 2019-3-18 收入院。患者 2017 年体检发现 HBsAg 阳性，HBeAg 阴性，抗 HCV 阴性，ALT 波动在 70-110U/L。2018 年 3 月起间断乏力、纳差。10 月 3 日化验肝功 ALT 111.2U/L，AST 100.0U/L；HBsAg 4882.64IU/ml，HBeAg 1072.42S/CO；进口试剂测 HBV DNA 5.55E+7IU/ml（罗氏高敏）；HBV 基因型 C 型，血常规 WBC 3.4*10^9/L，NE% 57%，HGB 130 g/L，PLT 108*10^9/L。PTA80%, BUN7.39 mmol/l, 血肌酐 73umol/l。腹部超声：肝实质回声偏粗，脾大。予恩替卡韦 0.5 mg Qn 抗病毒治疗。12 月 30 日复查 HBsAg 2517.97IU/ml， HBeAg 87.23S/CO；进口 HBV DNA 1.44E+3IU/ml（罗氏），甲状腺功能未见异常，ANA 谱阴性；因 HBV DNA 未转阴，调整抗病毒方案，予长效干扰素 180ug Qw 联合恩替卡韦 0.5 mg Qn 抗病毒治疗。用药后 ALT150U/L，AST 120U/L。2019 年 3 月 22 复查 HBV DNA 2.20E+1IU/ml（罗氏），为进一步诊疗入院。既往史：发现右侧乳腺结节多年，监测无明显变化。否认高血压、冠心病、糖尿病病史，否认其他传染病史，否认食物、药物过敏史，否认手术外伤史。查体：T36.5℃，P68 次/分，R18 次/分，BP120/80 mmHg。神志清楚，皮肤巩膜无黄染，肝掌阴性，蜘蛛痣阴性。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部平坦，全腹无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，肝、脾、胆囊未触及，Murphy 征阴性，肝区叩痛阴性。移动性浊音阴性。双下肢无水肿。
入院诊断：病毒性肝炎 慢性 乙型 脾大 脂肪肝 右侧乳腺结节
二、诊疗经过
2019 年 3 月入院后复查 HBsAg 653.02IU/ml，HBeAg 15.95S/CO，AntiHBc 10.55S/CO；血常规 WBC 3.21*10^9/L，NE% 60.40%，HGB 122.0 g/L，PLT 111.0*10^9/L。肝功 ALT 149.2U/L，AST 127.5U/L，TBil 16umol/l，ALB 32.4 g/L。肾功 CREA 96.0umol/L。腹部超声：肝实质回声偏粗，脾大。抗病毒方案调整为长效干扰素 180ug Qw 联合富马酸丙酚替诺福韦（TAF）300 mg Qd 继续联合抗病毒治疗。2019 年 6 月超敏 HBV DNA＜20IU/ml。2019 年 12 月复查乙肝 HBsAg 411.80IU/ml，AntiHBs 20.04mIU/ml，HBeAg 9.67S/CO，AntiHBc 11.23S/CO。超敏 HBV DNA＜20IU/ml。ALT 30U/L，AST 28.5U/L，TBil 14umol/l，
ALB 38.4 g/L，肾功 CREA74umol/L。患者继续长效干扰素 180ug Qw 联合 TAF 丙酚替诺福韦
三、 病例特点
1，患者中年女性，慢性乙型肝炎，反复 ALT2 倍以上升高超过 6 月，结合 HBsAg 和 HBeAg 进行性下降，考虑慢乙肝免疫清除期，有抗 HBV 治疗指征。2 ，单用恩替卡韦 0.5 mg qd 12 周 HBV DNA 未转阴，即 12 周未取得病毒学应答，恩替卡韦联合长效干扰素 12 周亦未取得病毒学应答。3，因血肌酐升高，患者抗病毒方案调整为长效干扰素 180ug Qw 联合 TAF 丙酚替诺福韦后取得病毒学应答，并且 HBsAg、HBeAg 进一步下降。
四、个人体会
患者女性，慢性 HBV 感染，年龄超过 40 岁，结合 ALT 升高，肝脏长期炎症，符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗指征。患者 54 岁，HBsAg 基线>1500IU/ml, e 抗原阳性，并非干扰素优势人群，初治单用核苷类似物恩替卡韦抗 HBV 治疗，未取得病毒学应答，其后恩替卡韦联合长效干扰素，也未取得完全病毒学应答。慢性乙型肝炎随着感染时间延长，会有部分发展至肝硬化，甚至肝癌。完全病毒学应答对于阻断上述病程进展，至关重要。[1-2]低载量 HBV DNA 的持续存在，患者长期预后差于完全病毒学应答人群。已有的资料证实，应用长效干扰素 6 月以上人群，其肝癌发生率明显低于仅使用核苷（酸）类似物人群。对于单用核苷（酸）类似物未取得完全病毒学应答的患者，联合长效干扰素是可选择的方案，既有利于取得完全病毒学应答，又有利于降低肝癌发生率。2018 年美肝会指南建议长效干扰素联合 TDF 或 TAF 丙酚替诺福韦更有利于发挥干扰素免疫调节作用，更有利于乙肝表面抗原阴转。究竟是选择长效干扰素联合富马酸替诺福韦（TDF）还是富马酸丙酚替诺福韦 (TAF)？TAF 丙酚替诺福韦比 TDF 具有更小的肾骨毒性。TAF 丙酚替诺福韦具有肝脏靶向性，进入肝细胞后才水解为双磷酸替诺福韦发挥抗病毒效力，故血浆内 TAF 丙酚替诺福韦浓度仅为 TDF 十分之一，血浆内 TAF 丙酚替诺福韦代谢物进入肾小管的量大幅降低，因此 TAF 丙酚替诺福韦比 TDF 具有更小的肾骨毒性。[3-5]患者已出现血肌酐升高，因此为保护肾功，予长效干扰素 180ug Qw 联合 TAF 丙酚替诺福韦，临床应用后取得完全病毒学应答，并且 HBsAg、HBeAg 出现进一步下降。
参考文献：
[1] Terrault N, Lok A, McMahon B, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560-1599.
[2] 中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会. 慢性乙 型肝炎防治指南（2019 年版）. 临床肝胆病志.2019;35(1):147-176.
[3] Byrne R, et al. Ther Adv Gastroenterol.2018;11:1-12.
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[5] Buti M, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov; 1(3): 196-2062.
