一、病例介绍
患者王 xx，男，61 岁，无乙肝家族史，20 年前体检发现乙肝病毒感染，每年化验一次肝功均正常。于 2016 年 3 月 3 日来我院就诊，化验结果显示 HBV-DNA 1.7E+8IU/ml；HBsAg 55925.08 IU/ml HBeAg 1694 COI ，；肝功 ALT 15 U/L AST 19 U/L ALB 41 g/L；彩超：肝表面光滑，肝实质回声略粗糙，门脉 1.1 cm，脾脏厚 2.7 cm 长 8.3 cm，注意慢性肝损害改变。肝脏穿刺病理检提示 G2S1，予以恩替卡韦 0.5 mg/d 进行抗病毒治疗并定期随访；
2017 年 4 月 24 日 HBV- DNA 6.03E3 IU/ml，HBsAg ＞52000IU/ml HBeAg 1533 COI，肝功 ALT 44U/L AST 28U/L ALB 45 g/L；肾功、糖脂均正常；做乙肝耐药测序为隐性，与患者沟通后换为替诺福韦 300/日继续抗病毒治疗；
2018 年 6 月 19 日 HBV- DNA 3.12E2IU/ml，HBsAg 49751IU/ml HBeAg 1324 COI，肝功 ALT 53U/L AST 44U/L ALB 44 g/L；未同意化验耐药基因检测，联合恩替卡韦继续抗病毒治疗；
2019 年 3 月 27 日复查 HBV- DNA 2.37E2IU/ml，肝功 ALT 57U/L AST 49U/L，考虑到持续低病毒血症是 HCC 发生的危险因素，需要对该患者更改治疗方案，根据 AASLD 以及 EASL 指南中对于富马酸丙酚替诺福韦（TAF）一线抗病毒治疗药物推荐的意见，结合富马酸丙酚替诺福韦（TAF）在 110 研究中提示对于 HBeAg 阳性的患者，抗病毒疗效和 TDF 相当且具有更好的 ALT 复常率和骨肾安全性的结果，停用恩替卡韦及替诺福韦换用富马酸丙酚替诺福韦（TAF）继续抗病毒治疗；
治疗 20 周后 2019 年 8 月 7 日 HBV- DNA ＜100 IU/ml，肝功 ALT 30 U/L AST 27 U/L ALB 47 g/L；
2020 年 1 月 10 日 超敏检测 HBV- DNA ＜20 IU/ml，肝功 ALT 24 U/L AST 23 U/L ALB 47 g/L；HBsAg ＞32079 IU/ml HBeAg 1138 COI；彩超：肝脏表面光滑，肝实质回声粗糙增强，门静脉 1.2 cm，脾脏厚 3.4 cm 长 10.2 cm。后续仍需继续随访
2016/3/3 | 2017/4/24 | 2018/6/19 | 2019/3/27 | 2019/8/7 | 2020/1/10 | |
HBV-DNA (IU/ml) | 1.70E+08 | 6.03E+03 | 3.12E+02 | 2.37E+02 | <100 | <20 |
ALT (U/L) | 15 | 44 | 53 | 57 | 30 | 24 |
AST(U/L) | 19 | 28 | 44 | 49 | 27 | 23 |
ETV | TDF | TDF+ETV | TAF | |||
二、诊疗思路
此患者年龄偏大， HBV 感染时间较长，病毒载量高，虽肝功能持续正常，肝穿病理结果提示达到抗病毒治疗标准，结合患者实际情况，遂给予口服抗病毒治疗，并选择了强效低耐药药物恩替卡韦。患者在恩替卡韦治疗期间，病毒有所下降，但未转阴，在排除了依从性和检测误差后，我们考虑为恩替卡韦应答不佳，遂换用富马酸替诺福韦二吡呋酯，继续抗病毒治疗后，病毒下降不明显，患者未同意化验耐药基因检测，为追求病毒快速转阴，遂联用恩替卡韦继续治疗，但「强」「强」联合治疗一年并没有进一步抑制病毒，考虑富马酸替诺福韦二吡呋酯几乎零耐药，药物在体内的吸收分布可能是影响疗效的因素之一，同时临床数据显示丙酚替诺福韦（TAF）具有强大的抗病毒能力、ALT 复查率更高，无耐药发生及较高的肾脏方面安全性，遂尝试换用丙酚替诺福韦单药治疗，很快出现了病毒学阴转以及 ALT 复常。
三、治疗体会
TAF 丙酚替诺福韦是全新一代的替诺福韦 TFV 的前体药物，目前均是各大指南推荐的一线抗病毒治疗药物。他在替诺福韦 TFV 的结构上加了酰胺键，在保证肠道吸收的同时，由于 TAF 丙酚替诺福韦在血液中有更好的稳定性（半衰期为 31 分钟），TFV 血浆浓度为 TDF 的十分之一，减少了 TFV 血浆浓度过高大量经肾脏排泄对肾脏的损伤。同时，TAF 丙酚替诺福韦可靶向递送至肝细胞（肝脏可高效摄取 65% 的 TAF 丙酚替诺福韦），靶细胞内的药物浓度被大幅度提高了，所以只需要 25 mg 的 TAF 丙酚替诺福韦，就能达到与 300 mg 剂量的 TDF 相当的抗病毒疗效且 ALT 复常率更高，但是却没有 TDF 的肾脏和骨骼损伤作用，是患者长期用药的最佳选择。
一项来自香港的回顾性队列研究，共纳入 440 例 ETV 初治的慢性乙肝患者，对其中治疗 12 个月应答不佳的患者继续原方案治疗，3 年的累积病毒学抑制率仅为 57.5%，显著低于 12 个月应答良好的患者。由此可见，ETV 治疗应答不佳的乙肝患者继续原方案治疗的累积病毒抑制率提升非常有限，应寻求改换药物治疗方案。
另一项回顾性队列研究纳入 258 例接受 ETV 单药治疗的慢乙肝患者, 回顾性对比耐药患者与非耐药患者在 ETV 治疗 24 周时的特征，耐药组中部分应答（PVR，HBV-DNA>20IU/ml）的患者比例显著高于非耐药组，提示 ETV 耐药与治疗 24 周时的部分病毒学应答（HBV-DNA 仍大于 20IU/ml）显著相关。
这几项研究提示我们，ETV 治疗应答不佳与病毒抑制疗效、高耐药密切相关，延长疗程后应答率并无显著改善，提示 ETV 治疗 24 周如 HBV-DNA 仍大于 20IU/ml，低病毒血症会长期存在，ETV 耐药风险也可能大幅增加，在 LAM 经治患者中 ETV 耐药风险更是成倍增加。
对于此类经治应答不佳的患者，换用 TAF 丙酚替诺福韦表现出更强的疗效和安全性，而 TAF 丙酚替诺福韦 144 周 0 耐药以及替诺福韦 8 年 0 耐药的数据，相信无论对初治和经治的慢乙肝患者都是一个更好的选择。
HBV DNA 检测试剂厂家为湖南圣湘公司，检测下限的数值是 100IU/ml。
