一、病例介绍
患者，女，59 岁。既往有慢性乙型病毒性肝炎病史 20 年，2004 年在当地县医院检查，乙肝两对半定量 HBsAg(+)，HBeAg(+)，HBcAb(+)，肝功提示肝损伤（具体不详。予「干扰素」治疗 2 月余，复查乙肝两对半转为 HBsAg(+)，抗-HBe(+)，HBcAb(+)，自行停药，多次复查肝功能均正常，未再行病毒学检查。2019 年 3 月初，患者感纳差、全身乏力，至当地医院行腹部 CT 检查提示：肝硬化可能，脾静脉曲张，腹腔少量积液。肝功、凝血功能异常。在当地予「恩替卡韦」抗病毒、保肝等对症支持治疗，肝功能持续恶化，ALT 753U/L，AST 685U/L，ALP 220U/L，GGT 134U/L，INR 1.88，HBV DNA 定量>4.45e+07IU。2019 年 3 月 9 日到我院住院治疗，入院复查 HBsAg(+) 673.857 IU/mL，抗-HBe(+) 100 %,，HBcAb(+) 498.241 COI，HBV DNA 定量>4.45e+07IU/ml, ALT 428U/L、AST 351U/L、ALP 270U/L、GGT 132U/L，TBIL 139.2umol/L，DBIL99.7umol/L，INR 2.06，PCT 0.295ng/ml、IL-6 8.85pg/ml；入院后继续予「恩替卡韦」抗病毒，「熊去氧胆酸」、「水飞蓟宾」、「多烯磷脂酰胆碱」、「还原型谷胱甘肽」及营养等治疗，ALT、AST、ALP、GGT 逐渐下降，胆红素持续升高，3 月 15 日 ALT 128U/L、AST 96U/L、ALP 162U/L、GGT 94U/L，TBIL 176.7umol/L，DBIL 106.9umol/L，血磷 0.77 mmol/L，急予人工肝血浆置换治疗。当日治疗后复查 ALT 60U/L、AST 48U/L、ALP 103U/L、GGT 47U/L，TBIL 93.3umol/L，DBIL 74.2umol/L，并改用「富马酸丙酚替诺福韦」抗病毒，继续予退黄、护肝、营养等对症支持治疗，期间多次复查 ALT、AST、ALP、GGT 持续下降，TBIL 波动在 106-165umol/L，DBIL 波动在 71.2-98.1umol/L。复查 HBsAg(+) 601.309 IU/mL，抗-HBe(+) 100 mIU/mL，HBcAb(+) 546.858 COI，HBV DNA 定量>1.6×103IU/ml。2019 年 11 月，复查 HBsAg(+) 1146.243IU/mL，抗-HBe(+) 99%，HBcAb(+) 389.543 COI，HBV DNA 定量<5×102 IU, ALT 39U/L、AST 45U/L、ALP 247U/L、GGT 115U/L，TBIL40.9 umol/L，DBIL19.5 umol/L，血磷 1.13 mmol/L，eGFR 89.36 ml/min/1.73m2，尿磷、尿蛋白、凝血功能、白蛋白、PCT、IL-6 均在正常范围内。
二、临床诊治思路
患者，中年女性，长期 HBV 感染史，未规律治疗，发展为肝硬化失代偿期，此次以「慢加急性肝衰竭」入院，肝功能极差，初期肝酶、胆红素明显升高，经护肝、「恩替卡韦」抗病毒治疗后肝酶下降，胆红素持续升高 (图 1)，因高胆红素血症行人工肝血浆置换治疗。同时发现血糖升高并确诊 2 型糖尿病，电解质提示低磷血症，换用「富马酸丙酚替诺福韦」治疗后，患者肝酶及胆红素水平下降，凝血功能改善。治疗 8 个月后，肝酶、白蛋白、凝血功能、HBV DNA、PCT、IL-6 等指标均维持在正常水平，胆红素轻度升高，eGFR 89.36 ml/min/1.73m2，血磷、尿蛋白均正常，其升高的甲胎蛋白（AFP）恢复至正常范围内（表 1、表 2）。 患者慢性乙型病毒性肝炎肝硬化失代偿期、慢加急性肝衰竭，肝脏基础功能极差，病毒复制活跃，肝细胞坏死严重，因此迅速、强效地控制病毒复制至关重要，同时患者患有 2 型糖尿病，eGFR 轻度下降，且在抗病毒治疗期间血磷降低，有肾损伤高危风险，换用「富马酸丙酚替诺福韦」抗病毒治后，其病毒复制得到有效抑制，肝功明显改善；同时，肾功能 eGFR 基本维持在原水平，未出现明显下降趋势，血磷、尿蛋白等也在正常范围内。
三、治疗体会
肝衰竭是临床中常见的症候群，病死率极高，我国以乙型肝炎病毒感染导致的肝衰竭最常见 [1]。目前内科对于肝衰竭的治疗尚无特效药，肝移植是最有效的手段，但是肝脏资源稀缺，限制其临床应用。针对乙型病毒性肝炎感染的慢加急性肝衰竭，早期抗病毒治疗是关键，早期 HBV DNA 载量降低的患者存活率提高。因此，选择强效、快速抗病毒药物抑制患者的病毒复制非常重要 [2]。目前我国指南推荐优先使用核苷类似物，如替诺福韦、恩替卡韦，但在使用核苷类药物抗病毒治疗的同时，核苷类药物的肾损伤风险也不容小觑，尤其是对于已有肾损伤风险的患者，并且病毒复制活跃的 HBV 感染是肾脏损伤的高危因素，HBV 感染者肾脏损伤的发病率高于非 HBV 感染者 [3,4] ；同时，欧洲肝脏-慢性肝衰竭研究协会 (EASL-CLIF) 对于肝衰竭的肝硬化患者 ACLF 的研究显示，在慢加急性肝衰竭患者中 55.8% 有肾脏受累 [5], 因此在对该类患者进行有效抗病毒治疗的同时，要避免核苷类药物对于患者肾功能的损害。在慢性乙型病毒性肝炎的治疗中，多个指南指出：富马酸丙酚替诺福韦（TAF）所致肾脏损害的风险发生率低于 TDF[6,7,8]，因此对于 60 岁以上，有肾病风险患者建议采用 TAF 和 ETV 治疗；经治患者采用 TAF 和 ETV 治疗，如已经暴露于核苷类似物，则优先考虑 TAF。但是对于乙肝慢加急性肝衰竭患者使用 TAF 治疗的研究数据目前尚少，TAF 作为一种高效抗病毒药物用于慢加急性肝衰竭患者的治疗是否高效需更多研究。
结合本病例，患者为慢性乙型病毒性肝炎肝硬化失代偿期，短期内肝酶、胆红素明显升高，凝血功能恶化，诊断慢加急性肝衰竭。患者病毒复制活跃，且为基因型 C 型病毒感染，MELD 评分 20.11，预后较差；同时因患糖尿病，肾功能 eGFR 轻度下降，血磷降低，存在高危肾损伤风险。患者拒绝肝移植治疗，因此在内科治疗中选用高效、迅速、低肾损伤风险的抗病毒药物十分关键。患者经 1 次人工肝血浆置换、TAF 抗病毒治疗 8 月后肝酶、凝血功能基本在正常范围，胆红素处于轻度升高水平，HBV DNA 转阴，MELD 评分 9.08，肝功能得到明显缓解，且 eGFR 维持在原水平，未出现下降趋势；血磷、尿蛋白均在正常范围，此外患者的 PCT、IL-6 等炎性指标均在正常范围内，并且升高的 AFP 也降至正常范围内。TAF 在治疗本例慢加急性肝衰竭患者时取得了良好的治疗效果，对阻止患者进展为原发性肝细胞癌（HCC）可能有益，且具有一定的肾保护作用，安全性高且有效。但是，在患者治疗取得生化学指标缓解的同时，我们也发现：对比该患者 3 月、11 月 Fibrotouch 检查，肝脏硬度分别为 15.7Kpa、18.1Kpa，吲哚青绿排泄试验 ICG R15 分别为 41.9%、53.3%，表明肝脏硬化程度仍在进行性发展，并且患者的 HBsAg 定量呈现出上升趋势，因此需进一步研究探索、优化该类患者的治疗方法，延缓患者肝纤维化发展并延长患者的生命。
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