一、病例资料
患者刘某，男性，58 岁，主因间断肝区不适 1 年余于 2018-5-17 收入院。
患者于 2017-2 出现肝区不适，在当地医院查乙肝病毒标志物阳性，肝功能轻度异常（ALT 70 U/L，AST 65 U/L），HBV-DNA 1.25 ×10^4 IU/mL（国产，参考值 ＜100 IU/mL），腹部超声提示「肝弥漫性病变、肝多发偏强回声结节、脾大」，并给予恩替卡韦、复方鳖甲软肝片抗病毒、抗纤维化治疗。患者抗病毒治疗 3 月后于当地医院查 HBV-DNA＜100 IU/mL（参考值 ＜100 IU/mL），但间断复查肝功能仍轻度异常（ALT 60-70 U/L），腹部超声提示「肝内多发结节」，为进一步治疗于我院治疗。患者母亲故于乙肝后肝癌，否认吸烟及饮酒史。查体：身高 168 cm，体重 60 kg，BMI 21.3 kg/m2 ，神志清，可见肝掌，未见蜘蛛痣，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢不肿。
入院诊断：乙型肝炎后肝硬化（代偿期）
二、诊治过程
入院后查 ALT 64 U/L，AST 70 U/L，TBIL 22.7 umol/L，ALB 40 g/L，GGT 56 U/L，ALP 112 U/L，CHE 4330 U/L，GLU 5.6 mmol/L，Ca 2.0 mmol/L，P 1.5 mmol/L，Cr 73 umol/L，UA 282 umol/L，eGFR 119.21 mL/min，WBC 4.2×10^9 /L，N 2.3×10^9 /L，HGB 127 g/L，PLT 150*10^9 /L，AFP 5.4 ng/L，PIVKA 22 mAU/ml，HBsAg 2504 IU/ml、 HBeAb 和 HBcAb 阳性，HBV-DNA 未检测到（罗氏参考值 ＜20 IU/mL），CAP 值 202 dB/m，肝硬度 23.5 kpa，腹部超声提示「肝硬化，脾大（肝内可见小的结节样声像，脾脏大小 48×135 mm），腹部增强 CT「肝硬化、脾大」，胃镜提示「食管静脉曲张轻度，超声内镜提示食管周围静脉曲张（最大截面直径约 2 mm）」。因考虑患者肝硬化基础，有乙肝及肝癌家族史，腹部超声提示「肝内可见小结节」，为肝癌高危人群，于 2018-5-27 予以联合皮下注射聚乙二醇干扰素 a-2b 180 ug qw 抗病毒治疗。应用干扰素 9 周后，因血小板明显偏低（45×10^9 /L）停用干扰素，继续单用恩替卡韦抗病毒治疗。2018-11 查 ALT 67 U/L，AST 72 U/L，TBIL 22.3 umol/L，ALB 42 g/L，GGT 35 U/L，ALP 107 U/L，CHE 4530 U/L，PLT 129×10^9 /L，AFP 6.7 ng/ml，腹部超声提示「肝脏实性占位性病变（肝 ca？）（肝内密布大小不等结节，较大约 9 mm，位于肝左外叶，肝右叶探及约 22×18 mm 团块）、肝硬化、脾大」，查腹部增强 CT 提示「肝硬化、脾大」，超声造影提示「肝 S7 实性结节（符合增生结节特征 LR-3）」，后继续服用恩替卡韦抗病毒治疗，并动态监测肝脏影像学变化。于 2019-6-2 复查 ALT 63 U/L，AST 54 U/L，TBIL 27.5 umol/L，ALB 42.1 g/L，GGT 32 U/L，ALP 117U/L，CHE 4420 U/L，AFP 7.0 ng/ml，腹部增强 CT 提示「肝多发异常强化结节，恶性不除外、肝硬化、脾大」，超声造影提示「肝 S7 实性结节（符合增生结节特征 LR-3）」。患者因有金属义齿，未能行普美显腹部增强 MR 检查，于 2019-6-11 行肝动脉造影检查未见明显恶性结节。
考虑患者在应用恩替卡韦 1 年余情况下，病毒学应答良好，但 ALT、AST 持续轻度异常，结合患者目前化验检查，不考虑脂肪肝因素及其他因素影响。仍考虑乙肝因素导致肝脏炎症控制不佳，肝内异常结节较前进展，为肝癌高危人群，经与患者沟通于 2019.6.15 调整为单用口服富马酸丙酚替诺福韦（TAF）25 mg qd 抗病毒治疗。应用 TAF 丙酚替诺福韦 1 月后复查 ALT 35 U/L，AST 37 U/L，TBIL 22.8 umol/L，ALB 41.3 g/L，GGT 45 U/L，ALP 90 U/L，CHE 4550 U/L，Cr 62 umol/L，UA 279 umol/L，eGFR 120.01 ml/min，Ca 2.0 mmol/L，P 1.3 mmol/L，HBV-DNA 未检测到（罗氏参考值 ＜20 IU/mL），应用 3 月后复查 ALT 37 U/L，AST 38 U/L，TBIL 25.8 umol/L，ALB 43.3 g/L，GGT 55 U/L，ALP 100 U/L，Cr 70 umol/L，UA 269 umol/L，eGFR 122.13 ml/min，Ca 2.1 mmol/L，P 1.4 mmol/L，腹部超声、腹部增强 CT、超声造影提示肝内结节较前无明显进展，普美显腹部增强 MR（患者后拔除义齿）提示「肝多发再生结节，肝硬化、脾大」。
三、病例分析
患者中老年男性，有乙肝及肝癌家族史，腹部影像学提示肝硬化、肝内多发结节，为肝癌高危人群，初始应用恩替卡韦抗病毒治疗，获得病毒学应答。为进一步减少患者肝脏肿瘤发生机率，予以联合应用聚乙二醇干扰素抗病毒治疗，但患者血小板下降明显不能耐受，而停用干扰素，继续单用恩替卡韦抗病毒治疗。但患者肝功能持续轻度异常，除外脂肪肝等其他因素影响，腹部影像学提示肝内异常结节较前进展，调整治疗方案为口服富马酸丙酚替诺福韦（TAF）抗病毒治疗，应用 TAF 丙酚替诺福韦 1 月和 3 月后复查肝功能复常、肾功能及钙磷均正常，应用 3 月后复查腹部影像学肝内异常结节较前无进展。
四、讨论
富马酸丙酚替诺福韦（TAF）是近年来美国 FDA 唯一批准的乙肝新药。TAF 丙酚替诺福韦在 TDF 的基础上大幅度提高血浆稳定性和生物利用度，病毒抑制率高，耐药率极低。近年来有研究显示，ALT 复常是预测 HCC 发展的独立替代性指标，而 TAF 丙酚替诺福韦相比于 ETV、TDF 复常率更高，较早实现 ALT 复常可以减少肝癌发生风险 。本患者为肝癌高危人群，在应用 ETV 抗病毒 1 年余情况下，肝脏炎症控制不理想，在应用 TAF 丙酚替诺福韦 1 月后肝功能完全复常，且未出现肾脏及钙磷相关损伤表现，3 月后复查肝功能持续正常，腹部影像学检查提示肝内异常结节无进展，提示 TAF 丙酚替诺福韦良好的疗效及安全性，适宜于存在高危 HCC 风险的慢乙肝患者。本患者应用 TAF 丙酚替诺福韦时间尚短，后续仍将密切监测该患者的血生化指标及腹部影像学变化。
