一、病例介绍
患者男性，60 岁，有乙肝肝癌家族史，2016 年 6 月时体检结果：肝功能正常，乙肝 HBsAg、HBeAg 阳性，HBVDNA 高水平，腹部彩超提示肝实质损伤，肝脏回声颗粒稍增粗，肝硬度 7.8Kpa，稍高于正常。建议患者肝组织活检，了解肝脏炎症和纤维化程度寻找更有力的抗病毒依据。患者拒绝肝组织活检，因近亲故于肝癌，对乙肝、肝癌极度恐惧，有「焦虑」倾向，积极要求抗病毒治疗。考虑到患者虽肝功能正常，免疫清除的表现弱，并非抗病毒治疗的最佳时机。但年龄较大，有肝癌家族史，HBeAg 阳性且乙肝病毒高水平复制，疾病进展和罹患肝癌的风险较高，结合患者积极治疗的意愿予以抗病毒治疗。在告知抗病毒疗效有可能欠佳的前提下加用恩替卡韦（ETV）抗病毒治疗。
二、治疗经过
患者治疗前及治疗过程中肝功能始终正常，HBVDNA 水平缓慢下降，曾建议患者联用富马酸替诺福韦（TDF），患者顾虑药物的潜在肾损害未同意加用。恩替卡韦 0.5 mg/日抗病毒治疗 1 年半时 HBVDNA 检测仍提示乙肝病毒中等水平复制，(HBVDNA 1.2*104IU/ml), HBsAg 及 HBeAg 水平仍高，抗病毒治疗效果欠佳。追问患者服药依从性好，无漏服。患者仍不同意联用 TDF，为提高疗效将恩替卡韦加量至 1 mg/日，加量后 HBVDNA 水平有所下降，但未能转阴。至恩替卡韦 1 mg/日应用 8 月时，恩替卡韦抗病毒治疗全疗程已 2 年余，HBVDNA 水平仍 1.1*103IU/ml，HBsAg 及 HBeAg 较治疗初明显下降，但仍处于较高水平。此时富马酸丙酚替诺福韦（TAF）已上市，可以购得。与患者充分沟通，患者同意联用 TAF 丙酚替诺福韦。TAF 丙酚替诺福韦加用 2 月后，HBVDNA 由 1.1*103 降至 7.4*101IU/ml，下降了 2log，加用 TAF 丙酚替诺福韦半年，患者 HBVDNA 低于检测下限（2.0*101IU/ml 罗氏高敏检测）。
三、专家点评
病例特点为（1）患者年龄虽大，3 年前初始治疗时 57 岁，但肝功能始终正常，有轻微肝纤维化表现（腹部彩超提示肝实质损伤，肝脏回声颗粒稍增粗，肝硬度 7.8Kpa，稍高于正常）HBVDNA 高水平，HBeAg 阳性且 HBsAg 定量检测值高，提示自身免疫清除病毒的能力弱。患者抗病毒治疗过程，证实了治疗前对抗病毒治疗疗效可能欠佳的预测。历经 3 年的疗程，且 ETV+TAF「强」「强」联合，HBVDNA「艰难」转阴。（2）回顾分析此患者 3 年前开始抗病毒治疗的决策是否正确呢？患者为男性，40 岁以上，有乙肝病毒感染，有肝癌家族史，HBsAg 高水平且 HBeAg 阳性，为肝癌的高危人群。2015 年版《慢性乙型肝炎防治指南》推荐意见：ALT 持续正常（每 3 个月检查一次，年龄大于 30 岁，伴有肝硬化或 HCC 家族史，建议行肝组织活检或无创检查，若明显肝脏炎症或纤维化则予以抗病毒治疗（B2）。根据以上推荐意见，此患者抗病毒治疗欠缺病理学依据。2019 年新版指南放宽了抗病毒的适应症：对所有乙肝病毒 DNA 阳性、转氨酶升高的患者，排除其他原因导致的转氨酶升高，建议抗病毒治疗；②肝组织活检有明确肝组织坏死纤维化的患者及 30 岁以上、有肝硬化肝癌家族史、乙肝病毒 DNA 阳性、转氨酶正常的人群建议抗病毒治疗；③30 岁以上，没有肝硬化肝癌家族史，转氨酶正常的人群，建议行无创肝纤维化检测评估或者肝组织学检测来决定是否治疗。根据新指南意见，此患者 30 岁以上，有肝癌家族史，建议抗病毒治疗，病理学依据并非必要条件。此患者肝功能持续正常，病毒载量及 HBsAg.HBeAg 水平高临床上有可能被误认为是免疫耐受期，而不建议抗病毒治疗。王贵强教授解读新指南时提到，免疫耐受期患者仍然不建议治疗，放宽适应证指的是旧版指南转氨酶两倍以上需要治疗，新版指南是只要转氨酶不正常就需要治疗，而不是指免疫耐受期需要治疗，真正的免疫耐受期还是不适合治疗的。如果患者 HBeAg 阳性，肝功能正常，病毒载量 2×105IU/ml～2×107IU/ml，这并非真正的免疫耐受期，有可能是 HBeAg 阳性的慢乙肝，只是现在相对稳定，有可能肝组织活检是有问题的。本文所讨论的患者是真正的免疫耐受期还是肝功能「表面上」正常的 HBeAg 阳性的慢乙肝，肝组织活检是有力依据。在患者拒绝肝组织活检的前提下，考虑到患者的年龄较大，疾病进展高风险，予以抗病毒治疗要明显优于随访观察的。TAF 丙酚替诺福韦是一个强效、低耐药、安全性高的抗病毒药物，并且患者可及，且能被患者接受，即使高病毒载量的患者抗病毒治疗效果欠佳（转阴慢，疗程长），换药使用，还是能给患者带来临床获益的。针对于此患者，虽疗程历经 3 年，但终获病毒学应答，且 HBsAg 及 HBeAg 水平较治疗前明显下降，其进展至肝硬化及肝癌的风险明显下降。
