AHA 2019 | TWILIGHT-ACS亚组重磅发布！
当地时间2019年11月17日，在美国费城举行的2019年美国心脏协会年度科学会议（AHA 2019）隆重发布了TWILIGHT-ACS研究结果。继TWILIGHT研究率先证实高危PCI患者短期DAPT后继以替格瑞洛单药抗血小板治疗临床安全性和有效性之后，TWILIGHT-ACS研究再次证实了替格瑞洛单药治疗在非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者的临床净获益。该结果再次得到了来自全球与会学者的瞩目。
研究背景
AHA 2019主会场，Usman Baber教授代表Roxana Mehran教授和全体研究者报告了TWILIGHT-ACS研究的相关背景和意义。目前普遍观点认为，由P2Y12受体抑制剂和阿司匹林组成的DAPT策略是急性冠状动脉综合征（ACS）患者的首选治疗方案。临床试验证据显示，阿司匹林联合口服P2Y12受体抑制剂替格瑞洛较氯吡格雷能够进一步显著降低心血管负荷终点事件、心血管死亡和全因死亡的风险。尽管如此，我们仍然需要进一步思考并探索长期应用DAPT的获益和风险，尤其是对于ACS患者的个体化获益，而我们在这一方面的证据仍不充分。
Baber教授分析，阿司匹林是早期临床试验中抗血小板治疗的基础用药，但是伴随循证研究证据的不断积累，我们也同时看到长期应用阿司匹林可能导致的相关不良事件风险。因此针对PCI术后患者，个体化选择减少阿司匹林剂量甚至停用阿司匹林抗血小板策略可较传统DAPT策略减少出血风险的同时，不增加缺血事件风险，这就是TWILIGHT研究的最初构想。基于此，TWILIGHT-ACS研究的主要目的在于评估PCI（药物洗脱支架（DES））术后的NSTE-ACS患者，接受短疗程（3个月后）DAPT后继以替格瑞洛单药治疗的安全性和临床获益。
研究设计
TWILIGHT研究为国际多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照临床试验。TWILIGHT-ACS研究基于TWILIGHT研究人群，即在全球11个国家共187个中心纳入的9,006例18岁以上、行PCI治疗（DES置入术）、至少合并一项临床高危因素和一项介入高危因素的患者中，共纳入5,739例NSTE-ACS患者，除外失访、不良事件、DAPT不依从和退出研究等情况，TWILIGHT-ACS研究共入组4,614例NSTE-ACS患者，包括不稳定型心绞痛（UA）患者2,494例以及非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者2,120例。
TWILIGHT-ACS研究的入选标准和排除标准与TWILIGHT研究相同，即“高风险”PCI患者，这些患者PCI术后至少接受3个月开放标签的替格瑞洛（90 mg，每日2次）联合阿司匹林（81-100 mg）治疗，然后对依从治疗方案、无事件患者进行了随机分组：以双盲的方式随机接受替格瑞洛联合低剂量阿司匹林DAPT治疗或者替格瑞洛联合安慰剂治疗，治疗时程为12个月（图1）。主要研究终点是随访第3-15个月期间发生的出血学术研究联合会（BARC）定义的2型、3型或5型临床相关出血事件；次要终点为全因死亡、非致命性心肌梗死或卒中的复合事件。
图1. TWILIGHT ACS研究的设计流程图
研究结果：在高危NSTE-ACS行PCI患者中，替格瑞洛单药显著降低临床相关出血风险，且不增加缺血事件
在该研究入组NSTE-ACS患者中，绝大多数患者（约70%以上）具有3-5项研究定义的临床和冠状动脉造影入组标准，即具有“高风险”PCI患者的特征；其中，符合4项和5项特征的患者比例分别为27.5%和21.1%（共2,239例），近20%的患者具有6项及以上特征。随机分组至替格瑞洛联合安慰剂组的患者为2,273例，替格瑞洛联合阿司匹林组的患者为2,341例；两组患者的平均年龄、合并糖尿病、既往心肌梗死和既往PCI/CABG等基线临床特征，以及多支血管病变、冠状动脉病变形态学（包括血栓和钙化）和总支架长度等基线PCI治疗特征等均无显著性差异。依从性方面，所有分组患者的替格瑞洛治疗依从性均在85%以上。
主要终点方面，通过随机化分组后12个月随访，替格瑞洛联合安慰剂组的主要终点（即BARC定义的2、3或5型临床相关出血事件）发生率显著低于替格瑞洛联合阿司匹林组（3.6%比7.6%，危险比为0.47，95%可信区间为0.36-0.61，P<0.001），即替格瑞洛单药抗血小板12个月较DAPT方案使临床相关出血事件风险降低了约53%（图2）。其中，替格瑞洛单药对具有1-3项、4-5项和6-9项“高风险”特征的患者亚组风险分别下降了51%、50%和63%；此外，替格瑞洛单药还进一步降低了GUSTO定义的中度、重度或危及生命的出血，以及ISTH定义的大出血风险。
图2. TWILIGHT ACS研究的主要终点
在缺血性终点方面，替格瑞洛联合安慰剂组的全因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中复合事件终点，较替格瑞洛联合阿司匹林组无统计学差异，两组心血管事件的发生率分别为4.3%和4.4%（危险比为0.97，95%可信区间为0.74-1.28，P=0.84）（图3）。其中，对于具有1-3项、4-5项和6-9项“高风险”特征的患者亚组，两治疗组间的主要缺血性事件终点均无显著性差异；此外，两组间全因死亡、所有心肌梗死、缺血性卒中和支架内血栓形成等事件风险均无显著性差异。
此外，无论对于UA还是NSTEMI患者，替格瑞洛联合安慰剂组较替格瑞洛联合阿司匹林组均显著降低BARC 2、3或5型出血事件风险，且不增加复合缺血事件终点，结论具有一致性。
图3. TWILIGHT ACS研究的缺血性终点
研究结论和意义：进一步明确短期DAPT后长期应用替格瑞洛单抗的临床获益人群
通过TWILIGHT-ACS研究结果可以得出如下结论：首先，对于接受DES置入的NSTE-ACS患者，在PCI术后完成短疗程（3个月）替格瑞洛联合阿司匹林DAPT后，长期（12个月）应用替格瑞洛单药抗血小板，较继续替格瑞洛联合阿司匹林DAPT能够显著减少临床相关出血事件的发生率，同时不增加全因死亡、心肌梗死或卒中等缺血性事件的风险。其次，对于不同危险分层、即具有不同数量临床和冠状动脉造影高危特征的NSTE-ACS患者，替格瑞洛单药抗血小板策略的临床获益一致，即降低出血风险的同时不增加缺血风险。最后，TWILIGHT-ACS研究结果在UA和NSTEMI患者中具有一致性。其作为迄今最大样本量的单药抗血小板研究，开拓了新思路，能够为我国PCI患者的个体化抗血小板策略提供了重要的证据支持。