一、病历介绍
患者，男，55 岁，公司职员，因「发现乙肝表面抗原阳性 10 余年，伴体检肾功能异常 2 天」于 2018 年 6 月来我院就诊。患者 10 年前体检发现肝功能异常，HBVDNA：3.86*106 IU/ml，于当地给予阿德福韦抗病毒治疗，半年后复查肝功能正常，HBVDNA 低于检测下限（检测下限为 1000copies/ml，试剂不详）。此后，定期复查肝功能及 HBVDNA 均正常，但 3 年前出现肌酐进行性升高，从 80μmol/L 上升到 100μmol/L，当时查尿常规正常且肌酐在正常值范围，故未予以重视。半年前（2018.1）出现运动后骨骼疼痛，赴当地医院就诊，诊断为「退行性病变」，未进行处理。此次于 2 天前在单位体检时发现肌酐 138μmol/L，尿蛋白（+），B 超：肝胆胰脾肾均无异常。既往史：患者否认有高血压，糖尿病，慢性肾病的病史。查体：患者步行入院，行走正常，肝掌（+），蜘蛛痣（-），皮肤巩膜无黄染，腹软，肝脾肋下未及，双下肢无浮肿。
二、临床诊治过程
门诊进一步完善各项检查（2018.6），ALT：16U/L，总胆红素：16.1μmol/L，白蛋白：41 g/L，尿素：5.60 mmol/L，肌酐 132μmol/L，eGFR：43 ml/min，血钙 2.27 mmol/L，血磷：0.65 mmol/L↓，尿酸：121.70μmol/L↓，血清胱抑素 C：1.16 mg/L↑，甲状旁腺激素（PTH）：121pg/ml↑，1-25 羟维生素 D：13.49ng/ml↓，血β2 微球蛋白 3267 μg/L↑，24 小时尿蛋白定量 1179 mg/24 H↑，骨密度：腰椎 L1-L4：T 分数：-1.8，右髋：-1.2，诊断「骨矿物质减少」。HBVDNA：<100 IU/ml。诊断为「Fanconi 综合征，阿德福韦相关性肾病」，给予换用替比夫定 600 mg 隔日口服治疗，3 个月后复查（2018.9）尿素：5.60 mmol/L，肌酐 101.3μmol/L，eGFR：70 ml/min，血钙 2.37 mmol/L，血磷：0.70 mmol/L↓，尿酸：130.30μmol/L↓，血清胱抑素 C：1.15 mg/L↑，甲状旁腺激素（PTH）：14.4pg/ml，1-25 羟维生素 D：23.14ng/ml，血β2 微球蛋白 2142 μg/L↑，24 小时尿蛋白定量 466 mg/24 H↑。由于 eGFR 已大于 50 ml/min，故予以替比夫定 600 mg 每日一次服用。2019 年 1 月（服药后 7 月），患者自诉久走后会出现腓肠肌的肌肉酸痛，休息后酸痛会略有缓解。给予查肌酸激酶 CK：2381U/L，HBVDNA：8.72*103IU/ml，考虑为替比夫定后出现病毒变异，并伴有并发症产生，故予以改为丙酚替诺福韦 25 mg 每日一次口服治疗，1 月后肌肉酸痛症状缓解，到 2019 年 6 月再次来我院复查 ALT：18U/L，总胆红素：18μmol/L，白蛋白：46 g/L，尿素：6.30 mmol/L，肌酐 99.32μmol/L，eGFR：78 ml/min，血钙 2.25 mmol/L，血磷：1.01 mmol/L，尿酸：195.97μmol/L↓，血清胱抑素 C：1.12 mg/L↑，甲状旁腺激素（PTH）：13.8pg/ml，血β2 微球蛋白 1887 μg/L，24 小时尿蛋白定量 174 mg/24 H，骨密度：腰椎 L1-L4：T 分数：-1.2，右髋：-0.6，诊断「骨矿物质减少」。骨密度值较前有所上升，HBVDNA：<100 IU/ml，CK：201U/L。患者骨痛肌肉酸痛以及肾脏相应指标均得到缓解改善。
三、专家点评
本例病例在临床并不少见，患者 2008 年开始服用阿德福韦，虽然定期检测肾功能肌酐指标，并有肌酐的升高，但由于认为在正常值范围内，未予以重视，而且忽略了相应的电解质的检查。
（1）. 作为评价肾功能的指标，由于肌酐的水平容易受到年龄，性别和体重的影响，大约有 20% 的人群肌酐正常但是已经出现肾功能的损伤，因此目前国内外广泛推荐 eGFR，即肾小球滤过率来作为评价肾功能的指标。本例患者肌酐在正常值范围，但是 eGFR 已经明显降低，导致未早期发现肾功能的损伤。
（2）. 已有大量的研究报道，长期服用阿德福韦酯（ADV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）可以导致肾小管的损伤，而且成剂量依赖性，其主要机制为其影响γ-线粒体 DNA，尤其对肾脏近曲小管影响更加明显，从而导致电解质在小管的吸收障碍，出现低磷血症。而肾小管的损伤早期不易察觉，待出现肾小球滤过率下降，肾功能损伤已到较晚时期，因此，对于服用核苷酸类药物，应定期检测血电解质，尤其是血钙和血磷，骨密度的检测也应是定期随访的内容之一。
（3）. 目前有研究提示服用替比夫定可以提高慢乙肝患者的肾小球滤过率，因此亚太和中国的指南指出对于肾功能损伤患者可以服用替比夫定进行治疗，但是由于替比夫定长期服用可以有较高程度的病毒学突破的可能，而且服用 104 周后出现 3-4 级肌酸激酶升高的概率可达 12.9% [1,2]，因此定期检测病毒学指标和肌酸激酶成为服用替比夫定患者的检测内容。
（4）. 丙酚替诺福韦由于直接靶向作用于肝脏，在肾脏的代谢浓度较低，因此对肾小管的损伤较小，因此也成为唯一一个在肾功能不全患者中不需要调整剂量的核苷（酸）类药物。而其在体内转化的替诺福韦，也在长期的研究中证实，至今尚无耐药病例的发生。
四、总结
基于我国仍有一定数量的患者在服用核苷酸类药物进行抗病毒治疗，因此定期检测肾功能和钙磷等指标应成为常规指标的内容之一。但是即使定期检测，也有一定程度的肾小管的损伤的并发症发生的几率。加之目前服用抗病毒药物的人群日趋老龄化，常会合并高血压，糖尿病等引起肾功能损伤的疾病，因此挑选对肾功能损伤极小，又无耐药的丙酚替诺福韦，应成为该类人群进行抗乙肝药物治疗的首选。
[1] Hou J, Yin YK, Xu D, et al. Telbivudine versus lamivudine in Chinese patients with chronic hepatitis B: Results at 1 year of a randomized, double-blind trial[J]. Hepatology,2008,47:447-454.
[2] Liaw YF, Gane E, Leung N, et al. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology,2009,136:486-495.
