一、 病情介绍：
患者男，26 岁，农民，因「发现乙肝表面抗原阳性 14 年余，乏力、尿黄 9 天」于 2019 年 3 月 5 日收住于当地医院感染科。
2004 年，体检时发现乙肝表面抗原阳性，肝功异常，HBV-DNA 未查，在乡镇卫生院给予口服保肝药物治疗约 2 周，复查肝功好转，后未再检查和治疗。2019 年 2 月 25 日，无明显诱因出现乏力、纳差、腹胀，大便稀溏，3-4 次/日，无恶心、呕吐、腹痛，尿黄，无发热、皮肤瘙痒、大便颜色改变，于当地诊所按腹泻对症治疗，不见好转。2019 年 3 月 1 日，注意到眼黄，尿色加深呈浓茶样，腹胀、乏力、纳差加重。否认其它疾病，否认乙肝家族史。
2019 年 3 月 5 日收住当地医院感染科。入院时全身皮肤黏膜及巩膜黄染，无肝掌、蜘蛛痣，心肺查体未见异常，腹软，无压痛，肝脾未触及，腹水征阴性，双下肢无水肿。入院后查肝功能：总胆红素 210.4 μmol/L，直接胆红素 114.2 μmol/L，谷丙转氨酶 1977 U/L，谷草转氨酶 874 U/L，白蛋白 38.9 g/L，碱性磷酸酶 151 U/L，谷酰转肽酶 117 U/L；凝血酶原活动度 51%；血常规：白细胞计数 8.25×109/L，血红蛋白 159 g/L，血小板计数 160×109/L，中性粒细胞比例 84.9%；肝炎系列：HBsAg+、HBeAg+、抗-HBc+；HBV-DNA> 1.7×108 IU/mL（COMBAS TaqMan，检测下限为 9 IU/mL）；甲胎蛋白 36.39 ng/mL；上腹部 CT 示肝脏密度弥漫性减低。入院当天（3 月 5 日）开始口服恩替卡韦分散片（0.5 mg 1 次/日）抗病毒治疗，同时静脉给予还原性谷胱甘肽（1.8 g 1 次/日）、多烯磷脂酰胆碱（20 ml 1 次/日）、复方甘草酸苷（160 mg 1 次/日）、丁二磺腺苷蛋氨酸（1 g 1 次/日）和前列地尔（10 μg 1 次/日）以保肝、退黄，静脉给予头孢他啶（2 g 2 次/日）抗感染治疗。患者肝功能明显好转，至 2019 年 4 月 14 日出院时，总胆红素 25.4 μmol/L，谷丙转氨酶 32 U/L，谷草转氨酶 38 U/L，血常规正常。
在当地医院住院期间，自 2019 年 4 月 6 日躯干和四肢出现红色甲盖至儿掌大小红斑，伴发热，体温达 39.5℃，怀疑药疹，将头孢他啶换为阿莫西林克拉维酸，给予甲泼尼龙（80 mg 1 次/日）静滴，效果不佳。后反复发热，体温最高达 40℃，红斑蔓延至头面部、躯干及四肢，除继续口服恩替卡韦外，停其它所有静脉和口服药物，同时予以甲泼尼龙静滴及布洛芬口服，皮疹和发热无明显缓解。2019 年 4 月 12 日，皮损突然加重，泛发全身，面部、躯干及四肢出现弥漫性潮红，伴大片状脱屑，伴瘙痒，伴关节痛。
2019 年 4 月 16 日转入我院皮肤科。面部、躯干及四肢弥漫性潮红，表面糠秕状脱屑，其上可见散在分布粟粒至黄豆大丘疹、水疱，疱壁松弛，疱液浑浊，未见明显抓痕、溃疡、糜烂、结痂。面部及四肢非凹陷性水肿，关节未见明显肿胀。双眼结膜充血、红肿，有分泌物，口腔黏膜未见明显异常，毛发、指趾甲未见明显异常。血常规示白细胞计数（19.14×109/L）、嗜酸性粒细胞计数（6.59×109/L）及比例（34.4%）均明显升高；血 IgE 明显升高（664 IU/mL）；血培养、降钙素原、风疹病毒、疱疹病毒、EB 病毒、类风湿因子和自身抗体均阴性。皮肤科诊断为中毒性表皮坏死松解症，考虑药物引起。联系我院感染科会诊，停恩替卡韦，换为富马酸丙酚替诺福韦（25 mg 1 次/日），换药后第 2 天体温即恢复正常。此外，血浆置换 1 次，丙球（30 mg/日，共 3 日）和甲泼尼龙（60 mg 静滴 1 次/日）冲击治疗，夫西地酸乳膏和复方黄柏液皮肤外用。患者未再发热，皮损减轻。2019 年 4 月 26 日出院时，面部、躯干、四肢弥漫性潮红斑明显消退，部分皮损消退后留有色素沉着斑，表面可见糠秕状脱屑，其上水疱数量较前明显减少，大部分水疱破溃、塌陷、结痂；骶尾部糜烂面较前明显缩小，大部分结痂；双下肢肿胀较前明显减轻，腘窝水疱破溃塌陷，部分结痂；双眼结膜无充血；口腔黏膜未见明显异常，毛发、指趾甲未见明显异常；未见新发皮损。出院时肝功能：总胆红素 39.9 μmol/L，直接胆红素 15.89 μmol/L，谷丙转氨酶 77 U/L，谷草转氨酶 31 U/L，白蛋白 29.9 g/L；HBV-DNA <100 IU/mL（达安基因公司，检测下限为 100 IU/mL）。
出院后口服富马酸丙酚替诺福韦和复方甘草酸苷片，口服甲泼尼龙片并逐渐减量以至停药。出院后 1 月皮疹完全消退，后皮疹未复发。于我科规律随访，HBV-DNA 始终低于 100 IU/mL（达安基因公司，检测下限为 100 IU/mL）。最近一次 2019 年 12 月 5 日复查肝功、血常规、甲胎蛋白和肝纤维化四项完全正常。
二、 诊治体会：
本例患者出皮疹前使用了抗生素、恩替卡韦和保肝药物。住院期间排除了风疹、EB 病毒、水痘、细菌感染和自身免疫性疾病，结合皮疹特点、升高的嗜酸性粒细胞数目和血 IgE 水平，考虑为药物引起的中毒性表皮坏死松解症。由于患者为乙肝引起的严重肝损害，抗病毒为病因治疗，不可轻易停药，所以当地医院在停其他药物的时候唯独没有停恩替卡韦，即便又使用大剂量糖皮质激素，患者皮疹仍进一步加重，高热不退。这恰好说明，引起该患者中毒性表皮坏死松解症的药物最可能是恩替卡韦。恩替卡韦换成富马酸丙酚替诺福韦后 1 天，患者体温即恢复正常，更提示恩替卡韦引起的药疹。
北京佑安医院报道过 1 例恩替卡韦相关的中毒性表皮坏死松解症 [1]，国外报道过 2 例恩替卡韦所致的轻度皮疹 [2,3]，均经停换恩替卡韦和抗过敏治疗后皮疹好转、消失。因此，尽管恩替卡韦相关的皮疹罕见，但是一旦怀疑，停换抗病毒药物是最关键的治疗步骤，特别是发生中毒性表皮坏死松解症的患者。有报道称，此类严重药疹的总体病死率可达 15%[4]。
目前，主要的慢乙肝指南推荐的一线口服抗病毒药物为恩替卡韦、富马酸替诺福韦和富马酸丙酚替诺福韦 [5-7]。当怀疑恩替卡韦相关的药疹时，对钙磷代谢影响小的富马酸丙酚替诺福韦将是恰当的选择 [8]，因为患者可能需要使用糖皮质激素治疗药疹，而骨质疏松是糖皮质激素常见的不良反应。
1. 王丽君, 战寒秋. 恩替卡韦相关中毒性表皮坏死松解症. 药物不良反应杂志.2012;14(6):186-187.
2. Yamada S, Sawada Y, Nakamura M. Maculopapular-type drug eruption caused by entecavir. Eur J Dermatol. 2011;21(4):635-636.
3. Sugiura K, Sugiura M, Takashi T, et al. Immediate allergy, drug-induced eruption, by entecavir. J Eur Acad Dermatol. 2009;23(4):487-489.
4. Lerch M, Mainetti C, Terziroli B, et al. Current perspectives on Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Clin Rev Allergy Immunol. 2018;54(1):147-176.
5. 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 (2019 年版). 临床肝胆病杂志.2019;35(12):2648-2669.
6. Terrault N, Lok A, McMahon B, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560-1599.
7. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67(2):370-398.
8. Agarwal K, Brunetto M, Seto W, et al. 96 weeks treatment of tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2018;68(4):672-681.
