一、病例介绍
患者吕某，女性，55 岁。
主诉：因尿黄、眼黄、乏力 1 周。
现病史：
l 患者 2009 年查体发现乙肝血清学标志物阳性，启动「替比夫定」抗病毒治疗，2013 年前加用「阿德福韦酯」抗病毒治疗。2014 年 4 月 HBV DNA 160 IU/ml(试剂品牌不明)，肝功能正常，换用恩替卡韦分散片抗病毒治疗。2016 年 4 月 HBV DNA <100 IU/ml(试剂品牌不明)，继续恩替卡韦抗病毒治疗。2017 年 10 月 HBV DNA1.37X10E7 IU/ml(试剂品牌不明)，换用替诺福韦酯抗病毒治疗。患者于 2018 年 3 月查 HBV DNA 8.99X10E7 IU/ml(试剂品牌不明)，肝功能 48U/L，AST 51 U/L，血磷 0.9 mmol/L, AFP 1.56 ng/ml。B 超示肝大小正常，光点较粗，图像符合轻度脂肪肝、钙化灶。患者自觉服用替诺福韦时腰部酸痛，自行换用恩替卡韦抗病毒治疗。2019 年 3 月自行停药。因近期劳累后出现眼黄、尿黄，于 2019 年 10 月在当地医院查 HBV DNA 9.9X10E7 IU/ml (试剂品牌不明)，肝功能 ALB 31.7 g/L, TBIL 277.6 μmol/L, DBIL 156.5 μmol/L, ALT 523 U/L, AST 858 U/L, ALP 259 U/L, GGT 124 U/L, CHE 4383 U/L, AFP 892.5 ng/ml。
l 入院查体：神清，精神差，皮肤巩膜重度黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，心肺查体未见明显异常，腹平软，腹部无压痛。肝脾肋下未触及，脾区无压痛，肝区、肾区叩痛阴性。移动性浊音阴性，双下肢无水肿。
l 既往史：否认其他慢性病史。
l 家族史：否认乙肝家族史。无肝硬化/HCC 家族史。
辅助检查：
l 血常规：WBC: 5.14*10E+9/L，N 81%，HGB: 122 g/L，PLT: 140*10E+9/L
l 凝血功能：PT 20.7 S, PTA 39.5%, INR 1.84, APTT 40.1 s
l 肝肾功：ALB 32.6 g/L, TBIL 296.4 μmol/L, DBIL 202.9 μmol/L, ALT：583 U/L, AST 905 U/L, CRP 10.84 mg/L。
l 乙肝标志物：HBsAg:1172.67 IU/ml, HBeAg:862 IU/ml, Anti-HBc:928.2 COI, 余阴性。
l CT：右肺上叶前段、右肺上叶尖段多发结节，考虑硬结灶；右肺上叶前段、右肺下叶背段、左肺上叶前段及左肺下叶背段多发钙化灶；右肺上叶前段、右肺中叶外侧段、左肺上叶舌段及左肺下叶条索，考虑慢性炎症；双侧胸膜肥厚伴钙化；肝硬化、脾大，门静脉高压，胃底食管静脉曲张，肝左叶内侧段钙化灶；腹腔积液；腹腔肿大淋巴结，慢性胆囊炎，双肾小囊肿，胰腺 CT 扫描未见异常。给予保肝及对症支持等积极治疗，患者胆红素水平逐渐降低，凝血障碍逐渐纠正，提示治疗有效。
二、诊治过程
入院诊断：慢加急性肝衰竭；肝炎肝硬化 乙型 代偿期；
诊疗经过：给予恩替卡韦 0.5 mg，1 次/日，联合丙酚替诺福韦 25 mg，口服，1 次/日抗病毒治疗。配合保肝、退黄、输注血浆改善凝功能、抗生素预防感染、对症、支持等治疗。患者症状改善，肝功能渐好转。复查肝功能 TBIL 98.1 μmol/L, 凝血系列示 PTA 55%，病情好转出院。2020 年１月２日复查肝功能 42 μmol/L,PTA 80%, HBV DNA 9.9X10E4 IU/ml（达安，检测下限 100IU/ml）。
三、专家点评
本病例特点：
1、该患者曾使用多种抗病毒药物，抗病毒治疗效果不佳，但未测定耐药位点，略有遗憾，如有条件，监测常见耐药位点，或进行全基因序列测定更有指导意义。
2、患者早期曾使用替比夫定抗病毒治疗，后为何加用阿德福韦酯，具体原因患者陈述不清，结合替比夫定的特点，推测当时可能是出现了病毒学突破，当时条件下替诺福韦尚未得到普遍应用，因此加用阿德福韦酯是可行的选择。
3、患者在使用替诺福韦的治疗过程中出现腰部酸痛，但血磷检查正常，可能患者出现的症状并非替诺福韦所致。考虑到患者的依从性，应尽量避免使用替诺福韦。
4、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）是全新一代的替诺福韦（TFV）的前体药物，TAF 在血液中有更好的稳定性，半衰期较 TDF 大大延长，其治疗后 TFV 的平均全身血浆暴露量仅为 TDF 的十分之一，富马酸丙酚替诺福韦 25 mg 抗病毒疗效相当于 300 mg 替诺福韦。
5、 TAF 是《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》[1] 推荐的一线抗病毒药物。核苷（酸）类似物耐药挽救治疗如下表。
6、 此次入院病情较重，迫切需要快速抑制病毒，结合此前抗病毒治疗药物，选择恩替卡韦联合丙酚替诺福韦进行抗病毒治疗，是当前可用的最优选择。
7、患者此次能较快实现乙肝病毒载量明显下降，可能跟肝炎过程中免疫激活有关，但强效的抗病毒药物选择显然也是关键因素。
四、总结
本例患者依从性较差，曾使用多种抗病毒药物，此次在病情较重的情况下，要求快速抑制病毒，需权衡多种因素进行最优方案选择。当前条件下，使用恩替卡韦联合丙酚替诺福韦抗病毒治疗是可行的 [2]。结合 TDF 的治疗经验 [3]，以及 TAF 的药理机制 [4]，在重肝患者中应用 TAF 抗病毒治疗，理论上是可行的。因丙酚替诺福韦（韦立得）在中国上市时间尚短，在重型肝炎病例中应用经验尚少，临床监测肝、肾功能、乳酸、心肌酶谱等相关指标仍有必要。
参考文献：
[1] 中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会，慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版），中国医学前沿杂志（电子版），2019，11（12），51-77.
[2] 陈娟丽，富马酸丙酚替诺福韦治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性观察，当代医药论从，2019，17（22）：128-129.
[3] 王敏，郭香娟，卢立飞. 替诺福韦对乙肝病毒所致肝衰竭患者的疗效观察，中国保健营养，2019，29（5）：139.
[4] 王素娜，连建奇，贾战生，张颖. 富马酸丙酚替诺福韦治疗慢性乙型肝炎的研究现状, 临床肝胆病杂志，2019，35（8）：1828-1833.
