一、临床资料
患者郭 xx， 2019 年 4 月底无明显诱因出现腹胀，进食后加重，食欲减退，伴轻微下肢浮肿，尿色深黄，同时被家人发现眼黄、皮肤黄，1 周后至当地医院住院，检查 HBsAg 阳性，B 超及 CT 提示「肝硬化」，予「丁二磺酸腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱」护肝及补充白蛋白、利尿等治疗，患者腹胀、下肢浮肿减轻，納差改善，未予抗病毒治疗，为进一步诊治来我院就诊，门诊以「乙肝肝硬化＂收入院。自发病以来，病人无发热畏寒，无咳嗽咳痰，无返酸嗳气，无恶心呕吐，无右上腹隐痛，无鼻衄，无牙龈出血，无全身皮肤瘙痒。精神状态差，体力一般，食欲食量一般，睡眠尚可，大便如常, 约 1-3 次/天，小便如常，小便颜色深黄，无酱油样尿，无尿频尿急尿痛，体重下降约 5 公斤。入院体查：生命征稳定，神志清晰，对答切题，定时定向力准确，全身皮肤轻度黄染，无肝掌、蛛蛛痣，可见胸前毛细血管扩张，巩膜轻度黄染，心肺听诊未见异常，腹膨隆，无腹壁静脉曲张，腹部柔软，全腹无压痛、反跳痛，肝脏肋下及剑突下未触及，脾脏肋下 12 cm 可触及，质中，边缘钝，表面光滑，肝肾区无叩痛，移动性浊音阳性，双下肢无水肿，扑翼样震颤阴性。入院诊断「乙型肝炎后肝硬化失代偿期并脾功能亢进」。
二、临床诊治思维过程
患者入院前相关检查结果：外院乙肝两对半 (2019.5-2): HBsAg、HBeAb、HBcAb 阳性；肝功能 (2019-5-4)：ALT22 U/L，AST30U/L，TB99.5 μmol/L，DB22.4 mol/L，ALB31.7 G/L，A/G1；血常規 (2019-5-4):WBC0.95×10E9/L，NEU0.47×10E9/L, HGB78 G/L, PLT33X10E9/L; 乙肝 DNA(2019-5-3):4.57x103IU/ml。
入院后完善检查，肝功能：TB 61.25μmol/L，DB 17.05μmol/L，ALB 32 g/L，ALT 15U/L，AST 24U/L；肾功能：UA 420.2IU/mL，Cr 68 μmol/L，eGFR109 ml/min/1.73m2；凝血功能：PT 33.9s，PTA 22%，INR 3.38；血常规：WBC 1.66*10E9/L，NEU0.75×10E9/L，Hb 87.00 g/L，Plet 32.00*10E9/L；乙肝两对半：HBsAg 7490 IU/ml，HBeAb 0.003COI， HBcAb 0.006COI；HBV DNA 6.19E+3IU/ml（国产达安试剂，检测下限 100IU/ml）。B 超提示：「肝硬化，胆囊结石并慢性胆囊炎，脾大，腹水」，胃镜提示：「食管胃底静脉曲张，门静脉高压胃病」，明确诊断：1. 乙型肝炎后肝硬化失代偿期并脾功能亢进；2. 肝硬化并食管胃底静脉曲张，门静脉高压胃病；3. 胆囊结石并慢性胆囊炎」。治疗给予「丁二磺酸腺苷蛋氨酸、门冬氨酸鸟氨酸、茵栀黄颗粒」护肝退黄，以及输注人血白蛋白、新鲜血浆、利尿等处理；
于 2019 年 5 月 9 日开始「富马酸替诺福韦二吡呋酯片」积极抗病毒治疗，治疗后 7 天复查，患者一般情况改善，复查肝功能：TB 54.66μmol/L，DB16.9μmol/L，ALB33.2 g/L，ALT 20.5U/L，AST 27.8U/L；肾功能：UA 246.1IU/mL，CR 55.8 μmol/L, eGFR129.05 ml/min/1.73m2；B 超提示：腹水消退；
于 2019 年 5 月 24 日出院。出院后继续「富马酸替诺福韦二吡呋酯片」治疗，三个半月后，患者于 2019-09-08 在我院门诊复查，自觉无不适，查体皮肤巩膜轻度黄染，余无不适。肝功能：TB 33.47μmol/L，DB26.9μmol/L，ALB36.4 g/L，ALT31U/L，AST39.5 U/L；肾功能：UA 278.3IU/mL，Crea 70 μmol/L，eGFR80.31 ml/min/1.73m2。考虑患者出现肾功能减退，遂建议改用「丙酚替诺福韦 (TAF)」抗病毒治疗，2019-10-06 门诊复查：肾功能：UA314IU/mL，Crea 62.7 μmol/L，eGFR90.84 ml/min/1.73m2。11 月 9 日及 12 月 9 日复查肾功四项均正常，eGFR 变化情况如下图所示：
提示：患者经治 TDF3 月余，eGFR 由正常下降至异常，改为 TAF 治疗接近一个月即恢复至正常，且后续持续上升，所以 TAF 成功让患者的肾功能避免了继续恶化。
三、讨论
1. 慢乙肝患者在规范的核苷（酸）类 (NAs) 药物抗病毒治疗中，会导致患者肾功能的下降并且引起骨矿物质的流失。NAs 引起肾损伤的机制可能与线粒体毒性、细胞凋亡和肾小管转运蛋白改变导致肾小管上皮损伤相关。与核苷类相比，肾损伤在接受核苷酸类药物治疗的患者中更常见。对于这部分患者如果筛查治疗、随访管理不规范，可能会导致肾功能损伤加重以及骨矿物质代谢异常，部分可能进展为终末期肾病，影响患者的健康。那么如何选用既能强效降病毒，零耐药风险，又能减少骨肾损伤的患者，是我们临床特别关注的问题，本文所示的患者的诊疗过程中给了我一个很好的启发。
2．TAF 是一种新型替诺福韦靶向前体药物，研究显示其类似于 TDF 300 mg 的抗病毒功效，但剂量仅为后者的十分之一。与 TDF 相比，TAF 具有更大的血浆稳定性，骨肾损伤风险更低。国外 NAs 转换至 TAF 治疗的慢乙肝患者疗效和安全性的真实世界研究结果显示，转换至 TAF 治疗 3 个月，HBV DNA 抑制率无显著差异，ALT 复常率显著升高（P<0.05）；肾功能改善（eGFR 升高，肾小管功能改善及磷重吸收率升高）有统计学差异（P<0.05）（见如下参考文献）。NAs 转换至 TAF 治疗后抗病毒疗效稳定，ALT 复常率更高，有更高的骨肾安全性。
参考文献：
1. Shalimar, APASL 2018, O-HBV-13
2. Seto, AASLD 2018, 0404
