一、病例介绍：
患者，男性，47 岁，因「腹胀、纳差 10 余天，肤黄 1 周」于 2019 年 10 月 21 日来我院就诊。患者 10 余天前出现腹胀、食欲差，后逐渐出现肤黄，无发热腹痛，无皮肤瘙痒等不适，在外院查肝功能示：ALT 2407U/L，AST 1486U/L, TBIL 71.6μmol/L, 乙肝五项示表面抗原、e 抗原及核心抗体阳性；HBV-DNA 定量 9.37×107 IU/m（罗氏，检测下限 20IU/ml），予以护肝、恩替卡韦抗病毒治疗后症状无好转，遂转至我科进一步治疗。既往史：乙肝病毒携带史 20 余年，无肝损害药物服用史，无手术、外伤及输血史，无烟酒嗜好，无乙肝家族史。查体：生命体征平稳，神志清楚，皮肤巩膜重度黄染，未见蜘蛛痣，未见肝掌，心肺听诊无特殊异常，腹软，全腹无压痛反跳痛，肝脾肋下未及，肝区无叩痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。入院后我院查肝功能示 ALT 945U/L，AST 443U/L, TBIL 324.8μmol/L, 乙肝五项：HBsAg 定量 74135 IU/ml，HBeAg 定量 108.28 PEIU/ml，HBcAb 阳性； HBV-DNA 定量检测为 6.37×107 IU/ml（罗氏，检测下限 20IU/ml）；PT 21.4s, 乙肝基因分型 B 型；尿常规示尿蛋白 1+，尿胆红素 3+，尿胆原 1+，上腹部 CT 平扫：肝实质密度减低，肝周少量积液，慢性胆囊炎。诊断：慢加急性肝功能衰竭，慢性重型乙型病毒性肝炎。考虑患者消化道症状重，极度乏力，黄疸上升速度快，治疗方案：在予以多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁护肝基础上，予以甲强龙抑制机体过强免疫反应，减轻肝坏死，伏立康唑口服预防真菌感染等对症治疗，患者入院查尿蛋白 1+，进一步实验室检查提示肾小管损伤标志物异常：尿α1-微球蛋白：10.45 mg/L（参考范围：0-12 mg/L）、尿β2-微球蛋白：0.37 mg/L（参考范围：0.1-0.3 mg/L）、尿 N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶 46.51U/L（参考范围：0-11.5 U/L）, 肾功能正常，尿微量白蛋白/肌酐比值正常，尿肌酐正常，尿视黄醇结合蛋白正常。鉴于患者肾小管有损伤，且服用恩替卡韦后乙肝病毒载量下降较慢，与患者沟通后换用丙酚替诺福韦 (TAF) 抗病毒治疗。治疗 1 周后甲强龙停用，复查肝功能示 ALT 356U/L，AST 87U/L, TBIL 274.2μmol/L, 继续予以护肝抗病毒治疗，10-31 肾小管损伤标志物异常：尿α1-微球蛋白：31.27 mg/L（参考范围：0-12 mg/L）、尿β2-微球蛋白：0.35 mg/L（参考范围：0.1-0.3 mg/L）、尿 N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶 36.61U/L（参考范围：0-11.5 U/L）,11-12 尿液分析正常。11-20 尿α1-微球蛋白：13.97 mg/L（参考范围：0-12 mg/L）、尿β2-微球蛋白：0.18 mg/L（参考范围：0.1-0.3 mg/L）、尿 N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶 13.86U/L（参考范围：0-11.5 U/L）,HBV-DNA 定量检测为 1.51×104 IU/ml（罗氏，检测下限 20IU/ml）；肝功能示：ALT 75U/L，AST 84U/L, TBIL 70.6μmol/L, DBIL 57.9μmol/L；PT11.3s，11 月 21 日患者病情稳定好转出院。
二、临床诊治思路：
患者，中年男性，既往长期乙肝病毒感染史，无饮酒史，无脂肪肝，无长期药物服用史，此次疾病进展快，出现严重消化道症状、黄疸、INR 高，乙肝病毒呈持续高水平复制，达到肝衰竭的诊断标准。根据欧洲肝脏研究学会（EASL）、美国肝病研究学会（AASLD）及我国最新公布的中国乙肝防治指南需要启动抗乙型肝炎病毒治疗。早期快速降低 HBV DNA 定量水平是治疗的关键，若 HBV DNA 定量水平在 2～4 周内能下降 2 lgIU/mL，患者生存率可提高。患者在外院服用恩替卡韦抗病毒治疗 10 天，我院查乙肝病毒 DNA 拷贝数（安普利，检测下限 500copy/ml）仍较高，且肾小管损伤指标异常，而替诺福韦（TDF）长期使用存在肾功能不全和骨病的报道，且 108 研究与 110 研究证实: 丙酚替诺福韦 (TAF) 能够强效抑制病毒复制、快速降低病毒载量 (与 TDF 无显著差异)，且肝衰竭的患者有出现肝肾综合征的风险，应尽量选用无肾毒性的药物，故我们改用了丙酚替诺福韦 (TAF) 方案抗病毒治疗。在肝衰竭治疗方面，在护肝基础上同时使用甲强龙抑制机体过强免疫反应，患者经过内科治疗后消化道症状缓解，黄疸一过性升高后逐渐下降，肝坏死得到抑制，初期肾小管损伤指标有一过性升高，但后期逐渐下降。
三、治疗体会：
2019 年《慢性乙型肝炎防治指南》提出：HBV 相关急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者的病死率高，若 HBsAg 阳性建议应用抗病毒治疗，抗 HBV 治疗可改善 HBV 相关慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）的长期预后。多项临床研究证实，治疗 HBV 相关的 ACLF 时，抗病毒治疗可获益。且肝衰竭患者有出现肝肾综合征并发症的风险，更应选择肾毒性低的高效、低耐药抗病毒药物，与 TDF 相比，TAF 在保持抗病毒疗效的同时可减轻肾脏毒性。
患者治疗基线时肾小管损伤指标有异常（尿α1-微球蛋白、尿β2-微球蛋白和尿 N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶升高），原因不明确。而替诺福韦酯 (TDF) 长期应用有引起肾功能损伤、骨密度降低等副作用。该患者外院选择恩替卡韦抗病毒治疗后病毒载量仍较高。丙酚替诺福韦（TAF）是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，与替诺福韦 (TDF) 相比，TAF 具有更好的血浆稳定性和更强的肝脏靶向性，不在肾小管细胞中堆积，因而对肾脏的安全性更高。TAF 有着强效抗病毒复制、高耐药屏障、高骨骼及肾脏安全性特点，AASLD 及 EASL 制订的慢性乙型肝炎防治指南已经将 TAF 列为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的一线药物。
与 TDF 相比，TAF 在保持抗病毒疗效的同时可减轻肾脏毒性，但是 TAF 治疗肝衰竭的临床证据尚不足，查询文献未见大样本病例报道。患者使用丙酚替诺福韦治疗显现出良好的病毒学、生化学应答，同时肾小管损伤标志物逐渐好转。我们将继续观察患者后续治疗的疗效及安全性问题，希望能为临床 HBV 相关肝衰竭的抗病毒治疗积累更多的案例和经验。
