一、病例介绍：
患者男性，51 岁，主因「HBSAg(+)20 余年，乏力 2 周。」于 2009 年 12 月 13 日第 1 次入院治疗。患者 20 年前在体检时发现乙肝表面抗原阳性，无乏力、食欲减退、腹胀等不适，肝功能正常，未予诊治，此后未规律复查。
入院前 2 周无明显诱因出现乏力，无发热、腹痛、皮肤巩膜黄染，于我院门诊检查肝功能 ALT:570 U/L，AST:140 U/L，GGT:45U/L，ALP:75U/L，血清白蛋白:39 g/l，PTA:100%HBVM：HBSAg:7680.1IU/L,HBeAg:524S/CO，HBVDNA:578000IU/ml 腹部 B 超提示：慢性肝病（中度），脾大.Fibroscan:29.7kpa,CAP:213dB /m。
患者入院后询问病史得知：既往史、家族史均无特殊。完善辅助检查：血常规、尿常规均正常，肾功能正常。甲丙丁戊嗜肝性病毒抗体均阴性。EBV、CMV 病毒抗体均阴性。甲状腺功能正常。自身免疫性抗体均阴性。电子胃镜提示：食管静脉轻度曲张。腹部增强 CT 提示：肝硬化、脾大。
入院后诊断为：乙型肝炎肝硬化 代偿期。该患者有抗乙肝病毒治疗的指征，给予「 恩替卡韦 (ETV，博路定) 0.5 mg」口服抗乙肝病毒治疗。治疗 8 周评估抗病毒疗效达到病毒学应答。其后严格规律服药并每 3 个月规律来我院复查，至 2013 年复查：Fibroscan:8.7kpa, 电子胃镜提示：食管静脉显露。患者肝硬化程度明显改善。其后仍规律服药继续每 3 个月规律来我院复查，检查结果均无明显异常。2018 年 7 月开始无明显诱因出现腿部隐痛，非肌肉疼，以运动后为著，体重较前无明显增加，B 超检查同前无明显变化。Fibroscan:8.9kpa,CAP:223dB /m。HBVDNA＜20IU/ml(罗氏诊断)。检查骨密度、血钙、血磷及肝肾功能、肌酸激酶、电解质均无异常。行腰椎、双侧膝盖、股骨头磁共振检查均无异常。请骨科会诊亦未发现明显异常，嘱适度体育锻炼及补充钙剂，一直不见缓解。其后患者因工作繁忙未在规律复查，腿部仍隐痛，继续坚持规律服用博路定、间断补充钙剂。 2019 年 3 月来我院复查，检查 HBVDNA：2570IU/ml（罗氏诊断＜20IU/ml），肝肾功能、肌酸激酶、血钙、血磷均正常，腹部 B 超提示：慢性肝病（中度），脾大.Fibroscan: 9.8kpa,CAP:203dB /m。1 月后来我院复查：HBVDNA：2870IU/ml（罗氏诊断），肝肾功能、肌酸激酶、血钙、血磷均正常。患者第一次住院后即在我院办理了慢性病管理档案，期间一直在院内购药，不存在假药可能，治疗依从性也非常好。抽血检查耐药也未发现耐药。跟患者沟通后换用丙酚替诺福韦（TAF）25 mg 口服治疗，换药 8 周后检查 HBVDNA＜20IU/ml(罗氏诊断) 检查正常，腿部隐痛无明显诱因消失。患者病情较稳定，目前规律门诊随访。
二 、治疗体会：
患者初治时为青年男性，乙肝肝硬化 代偿期，给予 ETV 后抗病毒治疗后很快达到病毒学应答，随着治疗年限增加，患者食管静脉曲张消失，说明门脉压力下降，肝组织得到改善，前期治疗疗效显著。规律用药 7 年半余出现莫名的腿疼，未查出病因。规律用药 8 年余出现病毒学突破。换用 TAF 治疗 8 周后达到病毒学应答，并且无明显诱因腿疼消失。
慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）指出（1）：大量研究数据显示，采用 ETV 治疗可强效抑制病毒复制，改善肝脏炎症，安全性较好，长期治疗可改善乙型肝炎肝硬化患者的组织学病变，显著降低肝硬 化并发症和肝细胞癌的发生率，降低肝脏相关和全因病死率。在初治 CHB 患者中，ETV 治疗 5 年的累积耐药发生率为 1.2%。CHB 患者应用 ETV 治疗 48 周，若 HBV DNA>2×103IU/mL，排除依从性和检测误差后，可调整 NAs 治疗，换用替诺福韦酯（TDF）或 TAF。
该患者在使用 ETV 过程中出现原因不明的腿疼，也许跟 ETV 无相关性。「ETV 似乎不会导致骨质流失，斯坦福大学胃肠病学和肝病学教授 Robert Gish 博士指出。作为一种不太昂贵的泛基因型药物，ETV 最近已被证明可以有效地减少首次服用抗病毒药物患者的病毒载量 (HBV DNA)，并减少其肝损伤。如果管理出现骨质流失迹象、既往未使用抗病毒药物治疗的老年患者，医生可能建议每天服用 ETV」（2）。
患者换用 TAF 后腿疼消失也是事实。腿疼与服用 ETV 有先后顺序，但不一定有因果关系，需要进一步求证；换用 TAF 后腿疼消失也不一定有因果关系，也需要进一步求证。目前患者骨密度及电解质、肌酸激酶、肾功能均无异常，仍在动态观察。
三、专家点评：
TAF 属于无环核苷酸类似物，是替诺福韦（TFV）的前体。无环核苷酸类似物具有独特的、有利的细胞内药理作用，这使得它们相对于核苷类似物具有体内药效显著、给药间隔时间长以及安全性更好的优点 [3]。TAF 在中国乙肝患者中的临床Ⅲ期研究数据表明：接受 TAF 治疗病毒学应答率与接受 TDF 治疗的患者相当，且安全性和有效性高于 TDF 组患者 [4][5]。全球乙肝患者人群面临着老龄化，患者平均年龄升高，这意味着患者合并其他疾病，如高血压、糖尿病等的机会增加。这些合并疾病增加了患者出现骨病或肾功能不全的风险。由于当前应用的抗乙肝药物的用药时间相对较长，我们需要更加重视用药安全问题。研究 [6] 显示，TAF 在治疗中国乙肝患者中安全有效，尤其在降低肌酐、BUN 水平，以及增加肾小球滤过方面较 TDF、ETV 具有一定优势，显示出良好的肾脏安全性。这对于我国广大潜在或者伴有肾脏损伤风险的慢乙肝人群，是一个福音。
参考文献：
[1] 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）[J]. 中华临床感染病杂志,12(6):401-428.
[2] (Taking Antivirals Long-Term for Hepatitis B？Worry About Bone Loss? 2016 March 16 .HepB Blog. )
[3].Lee. WA, Martin JC. Perspectives on the development of acyclic nucleotide analogs as antiviral drugs. Antiviral Research. 2006;71:254-259
[4] 庄辉. 有效抗病毒是降低肝硬化肝癌风险的关键 [J]. 中国当代医药，2019，26（2）：1-3
[6] Hou J， Duan Z， Chen Y， et al. tenofoviralafenamide compared with tenofovirdisoproxilfumarate in HBeAg-negative and -postive patients with chronic hepatitis B from China: efficacy and safety results at week 96 [M]. The 15th National Congress of Chinese Society of Infectious Diseases.
[6].Liang Peng, Lina Wu, Yeqiong Zhang, et al. Short-Term (4 Weeks) Safety And Efficacy Of Tenofovir Alafenamide (TAF) Compared To Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) And Entercavir (ETV) In Treatment-Naive Adult Patients With Hbv-Aclf From South China. AASLD 2019 Abstract: 0492
