编者按：随着泛基因型 DAA 丙通沙®（索磷布韦/维帕他韦）在国内上市并进入国家基本药物目录（编者注：最新公布的消息已进入 2019 国家医保目录），我国丙肝治疗开始与国际接轨，我们离「消除丙肝」的距离也将进一步缩短。在刚刚落下帷幕的 2019 年 AASLD 大会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授和中南大学湘雅医院黄燕教授在《国际肝病》邀请下，交流探讨了丙肝筛查诊断和 DAA 治疗过程中的策略优化，分享了相关临床试验的数据和真实世界诊疗的经验。
泛基因型 DAA 选择和 HCV 诊治简化
Q1：在各类 DAA 临床试验报道中，不同方案对所覆盖的不同基因型 HCV 疗效有所差异。一些 DAA 方案的选择需要考虑患者基因型和耐药检测。在临床实践中，我们可以如何选择 DAA 方案，以达到简化 HCV 基因检测的目的？
黄燕教授：自从泛基因型 DAA 问世以后，丙肝患者的治疗确实是比以前简化了很多，因为泛基因型 DAA 方案对 HCV 基因分型检测的要求没有那么高。比如丙通沙®（索磷布韦/维帕他韦）对基因 1-6 型、混合型、无法确定基因型的治愈率都能达到 95% 以上，可以不要求患者进行基因检测，从而进一步简化丙肝的诊治流程。
虽然目前国内上市的泛基因型 DAA 方案对各基因型 HCV 感染的治愈率整体很高，但其中基因 3 型（尤其是 GT3b 型）的治愈率略低。在临床实践中，我们也要综合考虑患者的感染途径、地域等因素。比如通过注射吸毒等方式或来自高流行地区的，感染基因 3 型 HCV 的可能性比较大。如果有完善的基因型检测结果，有助于指导治疗策略的调整。当然，对于一些基因检测不可及的地区，选择泛基因型 DAA 是最佳策略。
Q2：在国内外指南推荐的泛基因型 DAA 中，不同的方案需要根据治疗前肝纤维化/肝硬化评估结果而调整疗程；美国 FDA 安全性警告中也指出，含蛋白酶抑制剂（PI）方案可能导致严重肝损伤。考虑到肝纤维化/肝硬化评估和肝功能监测等条件限制，我们应该如何通过优化 DAA 方案而实现简化治疗？
谢青教授：WHO 已经提出了到 2030 年消除病毒性肝炎的目标。随着丙肝治疗进入 DAA 时代，将会给患者带来极大的获益。尤其是泛基因型 DAA 方案的 SVR12 率几乎可以达到 95% 以上，安全性和耐受性更好。实际上 HCV 感染后如果不进行积极治疗，将会从慢性丙型肝炎发展至肝纤维化、肝硬化乃至肝癌。在 DAA 治疗前，我们需要对患者的肝纤维化/肝硬化和肝功能状态进行评估。因为在治疗方案选择时，需要考虑对其肝脏疾病的影响。
目前国内已经有索磷布韦/维帕他韦和格卡瑞韦/哌仑他韦两种泛基因型 DAA 方案上市。前者无需考虑有无肝硬化或肝纤维化程度，疗程均为 12 周，而后者需要考虑肝硬化状态来调整疗程。除了选择泛基因型 DAA 之外，为了进一步简化肝功能监测，不含 PI 的 DAA 案有一定优势，因为含 PI 方案可能对 Child-Pugh B 和 C 级肝硬化患者的应用有所限制。
临床上有关肝硬化/肝纤维化及肝功能储备的评估方法，除了以往的穿刺活检和基于血清学及症状的 Child-Pugh 分级以外，我们还可以用一些无创的评估方法，包括 FIB-4 和 APRI 指数的计算，瞬时弹性硬度（FibroScan）检查等。这些无创评估在中国的使用已经非常普遍，患者的接受度也非常好，对临床治疗的选择也有帮助。在现有的 DAA 方案选择中索磷布韦/维帕他韦是唯一无需考虑肝硬化/肝纤维化状态，任何肝功能状态均可应用的 DAA 方案，是简化 HCV 治疗的优化选择之一。
泛基因型 DAA 的临床试验和真实世界数据
Q3;丙通沙®（索磷布韦/维帕他韦）等泛基因型 DAA 的问世，带来了更多的丙肝临床治愈希望。相较于临床试验数据，我们从真实世界中了解到的泛基因型 DAA 对各型 HCV 的治愈效果表现如何呢？
黄燕教授：泛基因型 DAA 的问世确实给丙肝患者带来了很大的福音。从目前我国上市的两个泛基因型 DAA 方案相关临床试验数据来看，其 SVR 都在 95% 以上。索磷布韦/维帕他韦在中国上市相对早一点，并且已经进入国家基本药物目录。经过一年多的时间，已经积累了相当多的病例数据。就我个人的临床经验，以及和其他专家的交流来看，索磷布韦/维帕他韦在真实世界中的疗效与临床试验不相上下，甚至有时候略好一些。
湖南省的医院已经应用索磷布韦/维帕他韦治疗了几百例丙肝患者，各个基因型的 SVR 都很高。在湖南地区基因 3 型的流行率比较高，约 15～20%，并且以 3b 型为主，虽然在索磷布韦/维帕他韦在我国的Ⅲ期临床试验中，这一型患者的治疗效果略差， 但我们通过调整治疗策略，对 3b 型患者加用利巴韦林，所有患者都获得了 SVR12。到目前为止，我们应用索磷布韦/维帕他韦治疗的慢性丙肝包括基因 3 型在内的各个基因型患者都没有复发。
另外一个泛基因型方案格卡瑞韦/哌仑他韦的 III 期临床试验数据也不错，但其主要数据来自于国外研究，我国目前积累的真实世界数据较少。在我们比较关注的基因 3 型患者中，国外主要以 3a 型为主，对国内更常见的 3b 型真实世界疗效如何，目前还是个未知数。
谢青教授：泛基因型 DAA 在国内上市后，确实给丙肝患者带来了更多获益。尤其是索磷布韦/维帕他韦，从全球和中国的 III 期注册临床试验来看，SVR 率都可以达到 95% 甚至 98% 以上；复发的病例数很少。目前来看，这些个别的复发病例主要以基因 3b 型为主，也有可能受到基线 RAS 耐药基因的影响。
整体上，国内真实世界中的数据与国际 III 期临床试验的数据是非常匹配的。此外，我们知道在真实世界中的病例，受试人群更复杂，伴随的基础疾病更多。但我们可以看到索磷布韦/维帕他韦的疗效始终不受影响。这也说明这些药物的疗效确实是非常可靠的。
DAA 增加治愈带来的丙肝防治「关口前移」
Q4：除了简化诊疗、优化 DAA 方案选择等治疗策略的调整以外，加强筛查和诊断也是消除丙肝的重要前提之一。目前，我们国家的 HCV 筛查诊断和治疗现状面临哪些挑战？
谢青教授：随着丙肝治疗进入 DAA 时代，药物的可及性和可支付性也将越来越改善。目前我们国家上市的泛基因型 DAA 方案包括索磷布韦/维帕他韦和格卡瑞韦/哌仑他韦，而且索磷布韦/维帕他韦也已经进入国家基本药物目录，我们的 DAA 治疗已经和国际完全接轨了。在这样的情况下，我们应该将 HCV 防治的关口前移，通过增加筛查和诊断率，让更多的 HCV 感染者及时得到诊断和治疗，减少肝硬化、肝癌的发生。终末期肝病、肝移植或肝癌患者对社会带来的经济负担更大。为了响应 WHO 提出的 2030 年「消除肝炎」的目标，我们国家已经制定了丙肝防治的「十三五」规划。
当然，目前中国的丙肝筛查和诊治现状也许还不是太乐观，但我相信随着 DAA 上市带来的治愈希望，将会增加大众人群的就诊意识。包括医生和社会各界，通过丙肝诊治的宣传教育，会有更多的人接受丙肝筛查和诊治，尤其是高流行地区和存在高危感染因素的人群，应该尽早接受筛查，这样也是符合卫生经济学意义的。
黄燕教授：虽然中国的丙肝流行率不是很高，但因为人口基数大，绝对感染人数还是比较多的。目前的丙肝发现主要来源于高危人群，以及部分接受体检、主动筛查的人群。希望能够动员全社会的力量来加大丙肝筛查的宣传。我国丙肝分布有一定的地域性特征，一些偏远农村地区是丙肝的高流行区，需要通过基层医务人员的力量来增加主动筛查的人群，当然这也需要更多经济投入和政策倾斜。相信随着 DAA 治疗的可及性和可支付性进一步提高，也会促使更多的患者主动接受筛查和诊治。
插图：Gilead 提供
头图：站酷海洛 PLUS