细菌耐药不容忽视
从流行病学调查情况看，细菌耐药性不断增强，超级耐药细菌层出不穷，在全球范围内快速蔓延，中国的情况也毫不乐观，抗感染治疗面临着前所未有的挑战。耐药细菌感染给临床带来的负担非常沉重，欧洲每年超过 67 万例耐药细菌感染，每年超过 33 万例因耐药细菌感染死亡，39% 耐药菌都已对最后有效抗菌药物耐药，使抗菌治疗雪上加霜 1。新的抗菌药物研发十分困难，这使得如何尽量挖掘现有抗菌药物的作用变得尤为重要，因此，抗感染治疗中抗生素联合治疗的应用场景越来越多。
是否联合应用要看患者是否获益
联合应用抗菌药物，在重症感染以及复杂感染的经验性治疗中，或者在耐药菌感染的目标治疗中，是被普遍使用的治疗策略。与单抗菌药物抗感染治疗不同，联合应用可以通过不同抗菌药物间抗菌谱的叠加来获得更广谱的抗菌效果，也可以从抗菌药物间的协同作用中获得更好的抗菌效果。显然，抗菌药物联合应用可能增加药物副作用，增加治疗费用，增加抗菌药物选择压力。但理论上，恰当使用联合用药策略，有助于控制感染，增加治愈率，同时减小致病菌快速继发耐药的风险。
在目前加强抗菌药物使用的大背景下，控制抗菌药物的使用量，减小抗菌药物选择压力是控制细菌耐药性发展的主流要求。因而，对联合应用抗菌药物采取慎重态度，精准选择特定的可以从抗感染药物的联合治疗中获益患者是很有必要的。
怎样评价联合用药效果及近期相关研究
联合应用抗菌药物对某种特定致病菌起到什么作用，可以用联合用药的药物相互作用判断。部分抑菌浓度指数（fractional inhibitory concentration index, FICI）可作为评价标准。计算方法是 FICI = MIC 药 A 联用/MICA 单+MIC 药 B 联用/MICB 单。FIC ≤ 0.5 为有协同作用；0.5<FIC ≤ 4 为无关作用；FIC>4 为拮抗作用 2。
王凤娟等将替加环素分别联合 5 种临床常用的抗不动杆菌抗菌药物，评估联合方案对 57 株多重耐药鲍曼不动杆菌的体外抗菌作用。使用琼脂棋盘稀释法测定替加环素分别联合美罗培南、阿米卡星、环丙沙星、粘菌素、舒巴坦对 57 株对美罗培南、阿米卡星、环丙沙星、米诺环素均耐药的多重耐药鲍曼不动杆菌的最低抑菌浓度（MIC），并计算部分抑菌浓度指数（FICI）。结果替加环素与 5 种抗菌药物联合后表现为协同或不相关作用，其协同率较高的组合为替加环素 + 阿米卡星组，50.9%；其次为替加环素 + 美罗培南组，29.8%，未发现拮抗现象。
以此研究为例：美罗培南联用 MIC 为 16 mg/L，单药 MIC 为 64 mg/L；替加环素联用 MIC 为 0.02 mg/L，单药 MIC 为 8 mg/L，则 FICI = 16/64+0.02/8 = 0.25+0.0025 = 0.2525。FICI 值<0.5，说明替加环素与美罗培南有协同作用。从公式可以推导出，如果两药间有协同作用，也就是 FICI<0.5，则联用的两药 MIC 值至少是单用的 1/4，如果 0.5<FICI<1，则联用两药 MIC 值至少是单药的 1/2。也就是说，协同作用体现为联合应用后，抗菌药 MIC 值显著下降3。
2019 年 James Albiero 等人采用棋盘法测定美罗培南和磷霉素两种抗菌药物治疗 19 个铜绿假单胞菌分离株（其中 10 个为金属β-内酰胺酶产生菌）铜绿假单胞菌的 MICs，并进行了两次增效试验。结果发现美罗培南方案单用时 6 株（32%）的达到 90% 目标达成率（PTA）（MIC 4 g/ml），与磷霉素合用时上升为 13 株（68%）。磷霉素单一治疗方案均未达到 90% 的 PTA（MIC 16 g/ml）。当与美罗培南联合使用时，磷霉素方案在 14 个分离株中达到 90% 的 PTA（74%）。因此研究认为美罗培南与磷霉素对产生金属β-内酰胺酶的铜绿假单胞菌治疗中存在协同作用4。Perdigão Neto L V 等于 2018 年发表的研究同样证实了美罗培南与磷霉素在治疗由耐β-内酰胺类和粘菌素的革兰氏阴性菌引起的感染时具有协同作用5。
2019 年 Tsala M 等人的研究证明，美罗培南，替加环素和粘菌素的三重组合在动态模型中对高抗性 CP-Kp 分离物具有杀菌作用，延长输注美罗培南和使用高剂量的替加环素时，这种作用更为明显6。Fredborg M 等人评估了 10 个美罗培南双联和三联组合对 5 种最常见的产碳青霉烯酶肠杆菌的体外协同活性，肉汤微量稀释试验表明，美罗培南和厄他培南组合是测试的双重组合中最有效的方案。三重的组合方案中，美罗培南，多粘菌素和利福平表现出的最高协同活性。这些研究数据均提示，诊断耐药菌，联合治疗方案可能通过降低 MIC 值，来达到更好的治疗效果。需要注意的是，很难预测哪种联合用药方案最好，应通过体外评估确定协同作用以确保有效的治疗方案7。
总结
目前，抗菌药物联合用药中仍然存在争议，尚缺乏充足的临床研究证据。但上述最新研究提示，通过测试不同组合对 MIC 的影响，计算是否存在协同作用，寻找精准有效的联合用药方案，可能是未来的发展方向。
王郝 教授
北京协和医院重症医学科，主任医师
1999 年进入北京协和医院 ICU 工作，2006-2008 年美国重症医学研究所访问学者，中国医师协会重症医师分会青年委员，中国医师协会重症医师专科培训教师，国家卫健委卫生应急处置指导专家，中华医学杂志英文版审稿专家，已发表第一作者 SCI 论文十余篇（最高影响因子 6.59）。
参考文献
1. https://www.eccmidlive.org/#!resources/what-is-the-type-of-critically-ill-patients-at-risk-of-mdr Ursula Hofer. Nature Reviews.2019;17,3
2. Odds F C. Synergy, antagonism, and what the chequerboard puts between them[J]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2003, 52(1): 1-1.
3. 王风娟, 吕媛, 李耘. 替加环素联合 5 种抗菌药物对多重耐药鲍曼不动杆菌的体外活性 [J]. 中国临床药理学杂志, 2013, 29(5):345-349.
4. Albiero J, Mazucheli J, dos Reis Barros J P, et al. Pharmacodynamic attainment of the synergism of meropenem and fosfomycin combination against Pseudomonas aeruginosa producing metallo-β-lactamase[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2019, 63(6): e00126-19.
5. Perdigão Neto L V, Oliveira M S, Martins R C R, et al. Fosfomycin in severe infections due to genetically distinct pan-drug-resistant Gram-negative microorganisms: synergy with meropenem[J]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2018, 74(1): 177-181.
6. Tsala M, Vourli S, Georgiou P C, et al. Triple combination of meropenem, colistin and tigecycline was bactericidal in a dynamic model despite mere additive interactions in chequerboard assays against carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae isolates[J]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2018, 74(2): 387-394.
7. Fredborg M , Sondergaard T E , Wang M . Synergistic Activities of Meropenem Double and Triple Combinations against Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae[J]. Diagnostic Microbiology & Infectious Disease, 2017, 88(4).
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