一、病历介绍
患者刘某，47 岁，该患 30 余年发现 HBsAg（+），未诊治。2013 年 1 月因天疱疮应用雷公藤多苷片及激素治疗，同年 3 月无明显诱因出现乏力、食欲下降、尿黄，化验肝功异常，住院给予保肝治疗，同时给予恩替卡韦片口服抗病毒治疗，肝功好转出院。随后定期复查肝功均正常，HBVDNA 定量阴转。
2018 年 1 月前于门诊改为恩替卡韦胶囊口服抗病毒治疗。2018 年 7 月前自觉乏力感加重，于当地医院化验肝功异常，入院，查乙肝 (进)： 乙肝 e 抗体 4.39 S/Co, 乙肝 e 抗原 57.118 S/Co, 乙肝表面抗体 0.06 mIU/ml, 乙肝表面抗原 > 250.00 IU/ml, 乙肝核心抗体 IgG 7.53 S/Co。丙型肝炎病毒抗体 0.01 S/Co, 抗人类免疫缺陷病毒抗体 0.06 S/Co, 抗梅毒螺旋体抗体 0.01 S/Co。白球比例 1.3 , 谷氨酰转肽酶 111.6 U/L, 总胆红素 11.2 umol/L, 碱性磷酸酶 129.8 U/L, 谷草转氨酶 91.8 U/L, 谷丙转氨酶 125.2 U/L, 白蛋白 41.7 g/L, 尿素氮 5.4 mmol/L, 肌酐 85.6 umol/L。甲胎蛋白 126.7 ng/ml, 糖类抗原 199 168.6 U/mL, 癌胚抗原 3.55 ng/mL, 神经元特异性烯醇化酶 11.88 ng/ml, 细胞角蛋白 19 片段 2.12 ng/ml，凝血酶原活动度 103.6 %。血糖 4.9 mmol/L, 磷 1.21 mmol/L, 镁 0.96 mmol/L, 钙 2.35 mmol/L, 二氧化碳 28 mmol/L, 氯 102 mmol/L, 钠 139 mmol/L, 钾 4.8 mmol/L。乙型肝炎 DNA 测定（量）>10^7 IU/毫升。III 型前胶原氨基端肽 1 ng/ml, 层粘连蛋白 38 ng/ml, IV 胶原 147 ng/ml, 透明质酸 548 ng/ml。
2018.10.09 拉米夫定耐药： 基因位点（180）阳性 (+) , 基因位点（204）阳性 (+) , 基因位点（207）阴性 (-)。尿便常规正常。2018.10.09 住院肝功 (炎症)： 谷氨酰转肽酶 116.0 U/L, 总胆红素 10.1 umol/L, 谷草转氨酶 91.3 U/L, 谷丙转氨酶 129.5 U/L, 白蛋白 41.0 g/L。2018.10.09 甲胎蛋白测定 (AFP)、糖类抗原测定 (CA19-9)： 甲胎蛋白 135.4 ng/ml, 糖类抗原 199 180.8 U/mL。乙型肝炎 DNA 测定（量）>10^7 IU/毫升。患者检查结果提示：结合耐药检测及 HBV DNA 升高，恩替卡韦耐药可能性大。加用替诺福韦联合抗病毒治疗，但有多次漏服。髋关节核磁示 1. 双侧股骨头无菌性坏死 2. 双侧髋关节少量积液，请结合临床。2018.10.16 肝功 (炎症)： 白蛋白 39.8 g/L, 谷丙转氨酶 121.2 U/L, 谷草转氨酶 91.5 U/L, 总胆红素 9.4 umol/L。乙型肝炎 DNA 测定（量）5.58×10^6 IU/毫升。
2019 年 1 月患者需借助双拐行走，自行停用富马酸替诺福韦二吡呋酯片，2019 年 3 月因查肝功 ALT177U/L，双拐辅助行走困难入院，予以复方甘草酸苷 160 mg 日 1 次静滴，耐药位点检测提示恩替卡韦，替比夫定及拉米夫定，恩曲他滨耐药，阿德福韦酯及替诺福韦敏感。
检测位点 | 相关药物 | 检测结果 | 耐药突变比例（%） |
169I | 拉米夫定，替比夫定，恩替卡韦 | 169I | 0 |
173V | 拉米夫定，替比夫定，恩替卡韦，恩曲他滨 | 173V | 0 |
180L | 拉米夫定，替比夫定，恩替卡韦，恩曲他滨 | 180M | 100 |
181V | 拉米夫定，替比夫定，阿德福韦，替诺福韦 | 181A | 0 |
184T | 恩替卡韦 | 184L | 100 |
194A | 替诺福韦 | 194A | 0 |
`1`147 | 恩替卡韦 | 202S | 0 |
204M | 拉米夫定，替比夫定，恩替卡韦，恩曲他滨 | 204V | 100 |
233I | 阿德福韦 | 233I | 0 |
236N | 阿德福韦，替诺福韦 | 236N | 0 |
250M | 恩替卡韦 | 250M | 0 |
拉米夫定（LAM）：耐药 | 阿德福韦（ADV）：敏感 | 恩替卡韦（ETV）：耐药 |
替比夫定（LDT）：耐药 | 替诺福韦（TDF）：敏感 | 恩曲他滨（FTC）：耐药 |
肝功：白蛋白 33.1 g/L, 谷丙转氨酶 90.2 U/L, 谷草转氨酶 103.8 U/L, 胆汁酸 10.8 umol/L, 前白蛋白 118 mg/L ; 丙型肝炎病毒抗体 0.03 S/Co, ，尿素氮 5.6 mmol/L, 血糖 5.0 mmol/L, 肌酐 63.6 umol/L, 尿酸 281.4 umol/L, 钾 4.4 mmol/L, 钠 138 mmol/L, 氯 106 mmol/L, 二氧化碳 29 mmol/L, 钙 2.07 mmol/L, 镁 0.87 mmol/L, 磷 1.03 mmol/L, 肾小球滤过率 111.09 ml/min/1.73m^2 ;2019.03.15 乙型肝炎 DNA 测定（量）4.54E+04 IU/ml ; 尿常规正常, 潜血阴性, 凝血酶原时间 12.9 S, 凝血酶原活动度 88.2 % ; 乙肝 (进)： *乙肝表面抗体 0.18 mIU/ml, *乙肝表面抗原 > 250.00 IU/ml, *乙肝 e 抗原 76.940 S/Co, *乙肝 e 抗体 5.03 S/Co, *乙肝核心抗体 IgG 7.15 S/Co ; 甲胎蛋白 269.6 ng/ml, 糖类抗原 199 176.2 U/mL, 癌胚抗原 2.77 ng/mL ; 自身免疫性肝病谱 (二)： 抗线粒体抗体 (F) 阴性 (-) , 抗平滑肌抗体 (F) 阴性 (-) , 抗肝细胞溶质抗原 1 型抗体（IB）阴性 (-) , 抗线粒体 M2 抗体（IB）阴性 (-) , 抗肝肾微粒体抗体（IB）阴性 (-) , 抗可溶性肝 Ag/肝胰 Ag 抗体（IB）阴性 (-) , 抗核抗体滴度 (F) 1:320 + , 抗核抗体荧光模型 (F) 核颗粒 , 抗线粒体 M2-3E 抗体（IB）阴性（-）, 抗核抗体 Sp100（IB）阴性（-）, 抗核抗体 gp210（IB）阴性（-）, 抗核抗体 PML（IB）阴性（-）, 抗核提取物抗体 Ro-52(IB) 阴性（-）； 肝脏瞬时弹性测定 E22.6，CAP174，甲胎蛋白 217.7 ng/ml ; *乙肝表面抗原（稀释）2717.66 IU/mL ; 超声提示慢性肝损害 (请结合肝功、纤维化) 腹腔未见积液 肝囊肿 脂肪肝胆囊增大 胆囊息肉、结石？门脉血流正常。
患者股骨头坏死，因富马酸替诺福韦二吡呋酯片相对较高的肾骨风险，充分与患者沟通后，于 2019 年 4 月始开始不规律富马酸丙酚替诺福韦抗病毒治疗。2019 年 8 月患者去拐自行行走，查乙型肝炎 DNA 测定（量）2.32E+02 IU/ml，白蛋白 46.1 g/L, 谷丙转氨酶 41.9U/L, 谷草转氨酶 41.6 U/L, 胆汁酸 10.8 umol/L, 前白蛋白 262 mg/L ; 尿素氮 6.8 mmol/L, 肌酐 87.7umol/L, 肾小球滤过率 87.7 ml/min/1.73m^2, β2-Mβ-微球蛋白 2.39 mg/L, 钙 2.51（2.11-2.52）mmol/L, 磷 1.14（0.85-1.51）mmol/L, 肾小球滤过率 111.09 ml/min/1.73m^2 ，甲胎蛋白 10.84 ng/ml。
二、心得体会
患者自身免疫系统疾病，间断应用免疫抑制剂，可使病毒激活。恩替卡韦目前使用较为广泛，在应用近 8 年的恩替卡韦后出现恩替卡韦耐药，再加上存在骨质损害，发生耐药后应用富马酸替诺福韦二吡呋酯片可能加重对骨质损害，改用富马酸丙酚替诺福韦，患者病毒载量下降，AFP 下降。指南也推荐长期有效的 HBV DNA 控制有利于降低肝癌发生风险，HBV DNA 及 HBsAg 越低，患者肝细胞癌风险越低。富马酸丙酚替诺福韦药物剂量只有富马酸替诺福韦二吡呋酯的十二分之一，有更好的骨骼和肾脏安全性。很多数据还显示其肿瘤发生率低，是目前最好的抗病毒药物。此患者目前可去拐行走，使用后的疗效使患者坚定自费应用的决心。
（国产检测试剂天龙，下限值 300IU/ml）
