一例ATG 联合 CsA 治疗肝炎相关重型再生障碍性贫血病例

患者情况：

姓  名:XXX

性  别: 男   

首次入院年龄:29 岁    

首次入院时间：2019-06-18 

入院时情况：

患者因「皮肤黄染 3 月余，白细胞、血小板减少 1 月」入院。患者入院前 3 月余上腹部不适后出现皮肤黄染，伴尿色加深，无发热、咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，无鼻衄、牙龈渗血，就诊于当地医院查血常规：WBC 3.31×109/L,HGB 165 g/L,PLT 117×109/L, 肝功能示：ALT 2260U/L，AST 1284U/L，LDH 436U/L，TBIL 194.5umol/L，IBIL 80.1umol/L，DBIL 114.4umol/L，予对症降酶改善肝功能治疗，患者肝功能逐渐降至正常。1 月前患者白细胞、血小板逐渐下降，于当地医院行骨穿检查，髂骨骨髓增生活跃，粒系 49% 红系 32%，巨核细胞 16 个。血常规：WBC 1.46×109/L,HGB 130 g/L,PLT 12×109/L,ANC 0.77×109/L,Ret% 0.58%,Ret 值 0.02×1012/L，患者为进一步诊治就诊于我院。患者患病以来，神志清，精神可，饮食、睡眠可，大小便可。体重无明显改变。

既往史、个人史：

无殊。

体格检查：

生命体征平稳，周身皮肤无皮疹、黄染、出血点。浅表淋巴结无肿大。巩膜无黄染。口唇无紫绀，牙龈无增生，咽部无充血，扁桃体无肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音。心率 87 次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平坦，肝、脾肋下未触及，四肢活动正常，双下肢无浮肿。

入院诊断: 

1. 白细胞、血小板减少待查：1）肝炎相关再生障碍性贫血？2）骨髓增生异常综合症？

诊疗经过:

患者入院后完善外周血、骨髓检查，血常规 WBC 1.18×109/L,HGB 129 g/L,PLT 15×109/L,ANC 值 0.59×109/L,Ret% 0.51%,Ret 绝对值 0.0193×1012/L，髂骨骨髓增生减低，粒系 25.5%，红系 21.5%，巨核 0 个，未见病态造血。胸骨骨髓增生减低，粒系 19.5%，E 红系 6.5%，淋巴细胞比例 51.5%，为成熟淋巴细胞，巨核 5 个，骨髓小粒空虚。骨髓病理：骨髓增生较低下（约 30%），脂肪细胞增生，粒红系细胞散在或灶性分布，均以中幼及以下阶段细胞为主，未见巨核细胞，少量淋巴细胞散在分布，网状纤维染色（MF-1 级，灶性）。免疫分型 MDS/MPN：红系比例减低，粒红系表型未见明显异常，T 淋巴细胞 CD4+/CD8+= 0.06，比例明显减低。染色体核型：46,XY[20]。造血祖细胞培养：红系祖细胞集落培养 20/105BMMNC（68-93），红系爆氏集落培养 7/105BMMNC（25-37），粒-单系祖细胞集落培养 4/105BMMNC（14-29），混合祖细胞集落培养 0/105BMMNC（0-1）。TCRβ、TCRγ均阴性。PNH 克隆检测: 阴性。生化、免疫、溶血、出凝血等检查无明显异常。诊断为肝炎相关重型再生障碍性贫血。患者于 2019.07.03 行 ATG 治疗，兔 ATG 225 mg/d，连续 5 天静脉输注，同时输血制品支持治疗。ATG 后联合环孢素（CsA）100 mg,q12 h 口服并根据 CsA 浓度调整 CsA 用量。ATG 后患者出现咽痛明显，伴发热 38.0℃，当时处于粒细胞缺乏期，加用美罗培南 500 mg,q6 h 抗感染治疗，患者体温降至正常。ATG 治疗期间患者出现全身红色皮疹，伴瘙痒，考虑血清病反应，予激素治疗后好转。患者 ATG 治疗后一个月脱离血制品输注，ATG 后两个月血常规正常，达完全血液学反应。

表 1. 患者 ATG 联合 CsA 治疗后血常规随访

附：WBC 白细胞计数，HGB 血红蛋白，PLT 血小板计数，ANC 中性粒细胞计数，RET 网织红细胞计数

专家点评：

本例为典型肝炎相关重型再生障碍性贫血（hepatitis-associated aplastic anemia;HAAA), 经 ATG 联合 CSA 治疗后迅速地恢复三系造血的成功例子。

HAAA 患者表现为血清学阴性的肝炎（黄疸，转氨酶升高明显，但甲乙丙丁戊肝炎检测阴性）。患者经保肝治疗，肝功好转后数月内发生外周血细胞减少、骨髓造血衰竭。认为肝炎的发生与造血干细胞的损伤存在发病机制上的一致性。如果患者既往存在乙肝丙肝等病史，再发生再生障碍性贫血，AA 的发生与肝炎没有时间及机制上的相关性，不应诊断为肝炎相关再障。HAAA 通常病程更短、疾病进展更快、伴发严重感染及出血。此患者在血清学阴性的肝炎后 2 个月，肝功能恢复正常后突然发生血细胞减少，并且血象进行性下降，中性粒细胞由正常水平迅速下降为 0.59×109/L，骨髓由开始的增生活跃短时间内进展为增生减低，是典型的肝炎相关再障表现。并且患者在短时间内达到了重型再障的标准，因此确诊为重型 HAAA。

我们中心回顾了我们治疗的 HAAA 患者 41 例，并与过去治疗的特发性再障（IAA）患者进行了比较，并且进行了年龄与疾病轻重程度的匹配。结果显示 HAAA 患者淋巴细胞亚群稳态失衡更为明显，其 CD3+CD4+T 淋巴细胞比例及绝对值均明显减低、CD3+CD8+T 淋巴细胞绝对值减低 而比例增高，CD4+/CD8+细胞比值更为低下与文献 HAAA 患者免疫特征相似，提示 HAAA 异常免疫较 IAA 更活跃 ，在 VSAA 患者中表现尤为突出。HAAA 骨髓造血衰竭更为严重，感染控制也更为棘手。

HAAA 患者骨髓造血衰竭免疫发病机制更加明确，IST 应用更加有理论基础，但临床报道疗效不一，多数认为 HAAA 病情重，疗效差。我们与 IAA 比较的结果，显示 HAAA 患者的 6 个月疗效达到 56.1%,12 月 73.2%，IAA 患者 6、12 个月疗效为 53.7% 与 68.3%，HAAA 血液学反应率及生存率与 IAA 患者比较并无不同。

本例患者在确诊后，第一时间进行了 ATG+CSA 的 IST 方案治疗，患者治疗反应很快，一个月脱离血制品输注，2 个月达到 CR, 是一例成功病例。

因此，正确诊断 HAAA 并尽快进行 ATG+CSA 的强免疫抑制治疗，对于 HAAA 患者取得良好疗效非常重要。

4m 编码：SACN.THYM.19.12.16982

有效日期 2021 年 6 月