一、病历介绍
患者男性，65 岁，发现 HBsAg 阳性 30 余年。患者 30 余年前因行左肾错构瘤时发现 HBsAg 阳性，未引起重视，6 年前自觉乏力、纳差而就诊于广东地区一家医院化验肝功能异常，HBV DNA 阳性（具体不详），腹部超声提示肝硬化，开始服用拉米夫定 100 mg 1/日，行抗病毒治疗，应用拉米夫定治疗期间肝功能及 HBV DNA 指标变化描述不清，患者 2 年前再次出现乏力、纳差，就诊于我院门诊，化验肝功能 ALT 51U/L AST 46U/L GGT 86U/L，乙肝标志物提示 HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)，HBV DNA 6.12x103 IU/mL，B 超提示肝硬化，脾大，Fibroscan 21.8kPa，诊断为乙肝肝硬化，进一步行乙肝病毒基因测序，结果提示：HBV 基因型 C 型，耐药位点结果：rtM204I 、rtL180M、 rtV207L rtV207M、rtL229V、rtM250L，对拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦均耐药，仅对阿德福韦酯和替诺福韦敏感。患者既往 2 型糖尿病及高血压病史 30 余年，30 余年前诊断双肾错构瘤，手术切除左侧错构瘤，并输血，术后尿蛋白长期阳性，化验肌酐 116umol/L，建议患者可换用富马酸丙酚替诺福韦（TAF），但由于当时药物的不可及性，经和患者沟通并告知其预后及风险后，将恩替卡韦换为替诺福韦 0.3 1/日 口服抗病毒治疗，应用替诺福韦 1 月后复查肝功能 ALT 73U/L、AST 69U/L、GGT122U/L，肌酐 125umol/L，肾小球滤过率（GFR）56.34 mL/min，HBV DNA<500IU/mL，尿蛋白 3+，后又多次复查 ALT、AST 及 GGT 均轻度升高，肾功能提示肌酐轻度升高，GFR 波动于 48-63 mL/min，尿常规提示潜血及尿蛋白阳性，故在服用替诺福韦约半年后建议患者加用替比夫定 600 mg 1/日 口服。
患者期间曾到解放军 302 医院就诊，建议其继续替诺福韦联合替比夫定联合抗病毒治疗。应用替诺福韦 9 个月 (联合替比夫定 3 个月) 时复查 ALT 52U/L、 AST 53U/L、GGT116U/L、肌酐 131umol/L、GFR 52.36 mL/min，HBV DNA8.46x101IU/mL，尿蛋白 3+；应用替诺福韦 12 个月 (联合替比夫定 6 个月) 时复查 ALT 54U/L AST 40U/L GGT86U/L ，肌酐 100umol/L，肾小球滤过率 75.12 mL/min，尿蛋白 3+，HBV DNA<500IU/mL（国产检测下线<30IU）。富马酸丙酚替诺福韦（TAF）在国内上市后，多次和患者沟通建议患者可将替诺福韦和替比夫定换为 TAF 丙酚替诺福韦，7 个月前患者同意服用 TAF 丙酚替诺福韦，服药 3 月余后复查，ALT 19U/L、 AST 23U/L、 GGT67U/L ，肌酐 118umol/L，GFR 60.36 mL/min，HBV DNA<30IU/mL（国产检测下线<30IU）。
二、诊疗思路分析
患者男性，乙肝病史 30 余年，目前确诊为乙肝肝硬化，且有高血压、糖尿病病史，双肾错构瘤，手术切除左侧错构瘤术后尿蛋白长期阳性。6 年前开始应用拉米夫定抗病毒治疗，治疗期间未定期监测，2 年前我院就诊时 HBV DNA 阳性，测序结果显示多个位点变异，对拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦均耐药，对阿德福韦酯和替诺福韦敏感。故换用了替诺福韦治疗，后为了保护肾功能而加用替比夫定，虽 HBV DNA<500IU/mL，高敏 HBV DNA 检测仍有低水平复制，且肝功能一直没有完全正常，TAF 丙酚替诺福韦上市后，患者换为 TAF 丙酚替诺福韦，服用 3 月后，高敏 HBV DNA<30IU/mL，且肝功能恢复正常。
三、治疗体会
乙肝初治患者选药很重要，该患者初始治疗选用耐药风险高的拉米夫定，且又不能动态监测治疗的疗效，导致 HBV 发生多个位点的变异，对多个核苷类药物都耐药，给后续的治疗带来了难度，虽然肾功能不好，当时也只能选择对肾功能可能会有影响的敏感抗病毒药替诺福韦二吡呋酯（TDF）。
进行抗病毒治疗的慢性乙型肝炎或乙肝后肝硬化患者，特别是肝硬化患者，如果肝功能转氨酶有异常，不仅要化验 HBV DNA, 如果普通 HBV DNA 阴性，建议化验高灵敏度的 HBV DNA，HBV 低水平的病毒复制可能是肝功能异常的原因，虽然抗病毒治疗，但并没有真正使 HBV DNA 阴转，导致疾病仍在进展。该例患者应用 TDF 抗病毒治疗中虽 HBV DNA<500IU/mL，但化验 ALT AST 均高于正常上限，高灵敏度的 HBV DNA 检测提示 HBV DNA>30IU/mL，换用 TAF 丙酚替诺福韦后，肝功能恢复正常，且高敏 HBV DNA<30IU/mL。TAF 丙酚替诺福韦的全球Ⅲ期注册临床研究证实，TAF 丙酚替诺福韦有极其优异的抑制 HBV 复制性能，截至 144 周未见耐药发生，较 TDF 有更高的转氨酶复常率和更好的肾脏安全性。
TAF 丙酚替诺福韦 25 mg 的抗病毒作用与 TDF 300 mg 相当，但是血液中需要通过肾脏代谢的 TFV 的量却减少了约 90%，TDF 和 TAF 丙酚替诺福韦的活性抗病毒成分都是替诺福韦（TFV）, 但是 TDF 和 TAF 丙酚替诺福韦这两个前体药物是有区别的
