一、病例介绍
患者黄某，男性，28 岁，主因「发现乙肝标志物阳性 10 年余，尿黄 1 周」于 2019-6-2 收入院。
患者于 2008 年查体发现乙肝标志物阳性，HBsAg、HBeAg、HBcAb 阳性，间断复查肝功基本正常，未针对乙肝抗病毒治疗。2019.5.12 大量饮酒后自觉尿黄，后于外院查体发现肝功明显异常，ALT: 687 U/L，AST: 355 U/L，TBIL: 23.2 μmol/L，ALB: 42.5 g/L，GGT: 135.9 U/L，ALP: 69 U/L，HBsAg、HBeAg 阳性，HBV DNA: 1.74×108 IU/ml（参考值＜100 IU/ml），为进一步诊治入我院。患者既往体健，喜好碳酸饮料，偶有吸烟，1-2 支/天，饮酒 3 年，折合酒精含量约 43 g/天。父亲乙肝标志物阳性，目前口服恩替卡韦抗病毒治疗，母亲体健，舅舅乙肝标志物阳性，诊断为活动性肝硬化，爷爷 70 岁因结肠癌去世。查体：身高 170 cm，体重 71 kg，BMI: 25 kg/m2 ， 神志清楚，可见肝掌，可见蜘蛛痣。心肺未闻及明显异常。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下均未触及，双下肢不肿。腰围 84 cm。
入院诊断：病毒性肝炎乙型慢性中度，酒精性肝炎
二、诊治过程
入院后检查结果：
ALT: 1684 U/L，AST: 883 U/L，TBIL: 31.1 μmol/L，ALB: 47.9 g/L，GGT: 204 U/L，ALP: 84 U/L，CHE: 5718 U/L，GLU: 4.7 mmol/L，K: 4.32 mmol/L，Ca: 2.07 mmol/L，P: 1.4 mmol/L，β2 微球蛋白（β2-MG）: 6.8 mg/L(正常值 1-2.3 mg/L)，Cr: 72 μmol/l，UA: 296 μmol/L，eGFR: 120.61 ml/min。甲状腺功能正常，HBsAg: 16653 IU/ml，HBeAg: 1061 S/CO，HBV DNA: 5.96×107 IU/ml（参考值＜20 IU/ml），尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白小于 50 ng/ml，骨密度提示骨量减少，T: -2.2，Z: -1.5，腹部超声：胆囊息肉，泌尿系超声：前列腺稍大，前列腺钙化，胃镜及超声内镜未见食管胃底静脉曲张，予以诊断病毒性肝炎乙型慢性中度，因患者存在早期肾损伤及骨量减少，故选择富马酸丙酚替诺福韦（TAF）抗 HBV，联合补钙等治疗后 2 周（2019.6.19）复查 ALT: 20 U/L，AST: 21 U/L，TBIL: 16.1 μmol/L，ALB: 39.2 g/L，GGT: 165 U/L，ALP: 55 U/L，CHE: 5447 U/L，Ca: 2.15 mmol/L，P: 1.43 mmol/L，β2-MG: 3.5 mg/L，Cr: 78 μmol/l，HBsAg: 4492.77 IU/ml，HBeAg: 447.32 S/CO，HBV DNA: 3.30×104 IU/ml（参考值＜20 IU/ml），抗病毒治疗 4 月后（2019.10.5）复查肝功正常，ALT: 16 U/L，AST: 24 U/L，TBIL: 10.1 μmol/L，ALB: 47.2 g/L，GGT: 46 U/L，ALP: 59 U/L，CHE: 6680 U/L，Ca: 2.4 mmol/L，P: 1.25 mmol/L，β2-MG: 2.9 mg/L，Cr: 77 μmol/l，HBsAg: 1280 IU/ml，HBeAg: 116 S/CO，HBV DNA: ＜20 IU/ml（参考值＜20 IU/ml）。
病例分析：患者青年男性，乙肝病史长，有大量饮酒史，平素喜好碳酸饮料，入院后查血钙降低、β2-MG 升高，存在肾脏损伤，骨密度 T: -2.2，低于年轻健康成年人的 T 值（正常为-1 至 3），存在骨量减少，且患者有肿瘤及肝硬化家族史，故选用 TAF 丙酚替诺福韦抗病毒。治疗 2 周后，复查乙肝表面抗原及 e 抗原、HBV DNA 均有大幅度下降，肝功明显好转，治疗 4 月后乙肝病毒应答良好，HBV DNA 转阴，生化学应答良好，肝功恢复正常，血钙、血磷及肌酐正常，β2-MG 好转。
三、专家点评
本例特点：β2-MG 升高提示肾小球滤过功能受损，在评估肾小球滤过功能上，血β2-MG 升高比血肌酐更灵敏，β2-MG 升高会早于血肌酐的升高。骨质疏松的危险因素很多，如高龄、体力活动过少、大量饮酒、钙和维生素 D 摄入不足等，同时过量饮用碳酸饮料会增加骨折的风险。患者有乙肝、肝硬化、肿瘤家族史，同时伴有吸烟、大量饮酒、喜好碳酸饮料、运动少等骨质疏松高危因素，存在低血钙、β2-MG 升高等肾脏早期损伤及骨量减少等情况，故加用 TAF 丙酚替诺福韦抗乙肝病毒，并予以补钙、改善生活方式等对症治疗，治疗后乙肝病毒学、生化学应答良好，肝功、血钙恢复正常，血磷正常，β2-MG 好转，提示 TAF 丙酚替诺福韦肾脏及骨安全性良好。患者应用 TAF 丙酚替诺福韦及戒酒时间尚短，同时需进一步戒烟、避免碳酸饮料、加强运动，改善生活方式，密切监测乙肝病毒及肝肾功能、血钙磷、骨密度等指标变化。
四、总结
慢性乙型肝炎抗病毒治疗的一线口服用药为 TAF 丙酚替诺福韦与富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、ETV。其中，即使是核苷类药物初治的患者，ETV 亦存在一定程度耐药率，而截至目前，TAF 丙酚替诺福韦及 TDF 未有耐药报道。ETV 主要由肾脏排泄，在肌酐清除率＜50 ml/min 需要调整用药剂量，在肾损伤患者中，可能发生毒性反应的危险性更高，老年患者常合并肾功能下降，需监测肾功能变化，调整用药剂量。而 TAF 丙酚替诺福韦在上述人群中无需调整用药剂量。TAF 丙酚替诺福韦不是有机阴离子转运蛋白（OAT）的底物，无 OAT 依懒性细胞毒性，不会在肾小管细胞中堆积，相对靶向肝脏，血浆半衰期更长，稳定性更好，因此对骨骼和肾脏的安全性更优于 TDF。有研究显示 TDF 能够诱导机体本身产生γ干扰素，可进一步降低肿瘤发生几率，作为 TDF 的前体 TAF 丙酚替诺福韦，两者均为核酸逆转录酶抑制剂，亦有类似优势，且目前尚在进行的有些研究提示 TAF 丙酚替诺福韦肝癌发生率低于 TDF。对类似于本例患者那样治疗前已存在骨骼高危因素及早期肾脏损伤、肿瘤家族史，TAF 丙酚替诺福韦仍是抗 HBV 治疗的首选药物。
