一、病例 1
男性，65 岁，有乙肝家族史，发现乙肝病毒标志物阳性 30 年，20 年前曾有肝功能异常，经保肝治疗后恢复，此后未正规诊治。11 年前因腹胀，腹水，诊断为活动性肝硬化，加拉米夫定（LAM）联合阿德福韦酯 (ADV) 抗病毒治疗。患者经治疗，腹水消退、肝功能稳定、HBVDNA 阴性，维持在代偿期肝硬化阶段。5 年前患者出现腰背及四肢酸痛，逐渐加重，影响行走，曾辗转多家医院治疗。来我院就诊后，首先考虑患者应用 LAM+ADV 已 6 年，其腰背及四肢酸痛与 ADV 相关的「范可尼综合征」可能有关，完善相关检查，支持以上诊断，血磷低至 0.43，立即换用恩替卡韦（ETV），患者血磷逐渐回升，症状缓解。病例 1 相关临床数据见下表：
注：HBVDNA 检测下限在 2016 年前为＜500 copies/ml,2016 年后为＜20 IU/ml
二、病例 2
男性，47 岁，有乙肝、肝癌家族史。11 年前发现乙肝标志物阳性，肝功能异常，诊断为病毒性肝炎乙型慢性，加 LAM 单药治疗，9 年前出现 LAM 耐药，予以 LAM+ADV 联合治疗，随后肝功能稳定，HBVDNA 阴性，逐渐获得了 HBeAg 的血清学转。约 2 年前，患者依从性下降，并时有饮酒，1 年前发现肝功能再次异常，ALT:146 U/L,AST:70 U/L, GGT: 94 U/L,CHE: 4403 U/L,HBVDNA:5.5*105 IU/ml,HBsAg:2628 IU/ml, HBeAg:390 COI，Fibroscan:24 kpa, 腹部彩超：肝硬化，脾大，HBVDNA 的耐药检测：rtN204V，rtV173L,rtL180M 存在耐药突变。予以诊断：乙肝肝硬化，并予恩替卡韦联合富马酸替诺福韦抗病毒治疗（ETV+TDF）。5 月前发现血磷下降，且呈进行性下降趋势，停用 TDF 换用富马酸丙酚替诺福韦（TAF），血磷逐渐回升，抗病毒疗效满意。病例 2 相关临床数据见下表：
三、治疗过程分析
两例患者共同点均为乙肝肝硬化，LAM+ADV 经治，伴随核苷酸药物肾毒性的安全性事件，血磷下降甚至出现「范可尼综合征」。不同的是，病例 1 为 LAM+ADV 初始联合，不存在 LAM 相关的耐药，出现「范可尼综合征」后换用 ETV 单药治疗，能保证抗病毒疗效且避免了核苷酸类药物的肾损害。病例 2 存在 LAM 相关耐药变异，优化治疗方案中，核苷酸药物不可或缺，曾用 ADV 8 年，病情反复后换用 TDF 仅半年出现血磷的下降，且呈进行性下降趋势，换用 TAF 丙酚替诺福韦后，血磷回升。两例患者初始治疗均未能选择强效、低耐药、安全性更好的治疗方案是囿于当时的治疗理念和可供选择的药物，随着指南的更新和新的抗乙肝病毒药物的推出，治疗策略及优化治疗的策略也在不断更新。病例 2 的治疗过程中，医生更关注药物的肾毒性，能及时发现血磷的下降，进一步优化治疗方案，将 TDF 改为安全性更高 TAF 丙酚替诺福韦, 避免了药物肾毒性继续累积，避免了病例 1 出现的「范可尼综合征」。
四、专家点评
基于临床经验的积累和抗乙肝病毒药物的研发、推出，慢性乙肝的指南也在不断更新。2010 年版《慢性乙型肝炎防治指南》中关于 NAs 是这样描述「目前已应用于临床的 HBV 核苷酸药物有五种，我国已上市四种，拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦，替比夫定，替诺福韦酯尚未上市」2010 年版的指南未提供优先推荐，提出来「路线图概念」并提倡根据 HBVDNA 结果优化治疗。2015 年版的指南提到 NAs 时，「五种 NAs 药物：恩替卡韦，替诺福韦酯，替比夫定，阿德福韦酯，拉米夫定」。「应用 NAs 治疗慢性乙肝首选高耐药基因屏障的药物，如果应用低耐药基因屏障的药物，应该进行优化治疗以提高疗效减少耐药的发生」。该指南已提到首选方案，但未完全拒绝低耐药基因屏障的药物。2019 年肝病-感染年会上王贵强教授解读了《中国慢性乙型肝炎防治指南》（2019 年版）初步征求意见稿。新版中国慢乙肝防治指南优先推荐的核苷（酸）类似物药物：恩替卡韦（ETV），富马酸替诺福韦酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）。拉米夫定和阿德福韦酯不推荐使用。原来应用拉米夫定、阿德福韦酯抗病毒的人群，即使病毒控制得很好也建议调整治疗。没有出现耐药建议换用低耐药药物治疗，曾有拉米夫定或替比夫定耐药者换用富马酸替诺福韦酯或丙酚替诺福韦。新指南强调优先推荐强效低耐药的治疗方案，同时用更「坚决的」态度不推荐使用拉米夫定和阿德福韦酯。虽然新指南中对这三个一线药物没有特别推荐优先，但指南指出：有肾损害的人群，富马酸替诺福韦酯不作为首选，首选恩替卡韦或者丙酚替诺福韦。本文中病例 2，存在拉米夫定相关的耐药变异，曾用 8 年的阿德福韦酯，可能存在潜在肾损害，应用富马酸替诺福韦酯仅半年出现血磷的下降，且呈进行性下降趋势。对于此例患者丙酚替诺福韦是最佳选择。此患者确实在及时换用丙酚替诺福韦后血磷水平回升，避免了病例 1 出现的严重的核苷酸药物安全性事件—范可尼综合征。
