近期，在阿尔茨海默病（AD）新药研发领域发生了两件轰动性的事件。其一，众所周知，国家药品监督管理局（NMPA）批准了 AD 治疗新药——九期一（甘露特钠，代号：GV-971）的上市申请；而另外一个，同样意义非凡，那就是曾终止于临床 Ⅲ 期试验的 AD 药物 aducanumab 重新启动了上市申请，堪称「起死回生」。
而「北大教授饶毅实名举报三名科研人员学术造假」一事，也在最近闹得沸沸扬扬，堪称「学术界大地震」。这三名科研人员中的耿美玉研究员，便是九期一的主要发明人。业内本身对这两种药品便存在各执一词的看法，此事发生后更是议论纷纷。
称赞和质疑的声音如此之大，他们究竟在议论什么？我们又该如何理性地看待各种观点呢？
图片来源：站酷海洛
背景：病理尚不明晰，AD「无药可治」？
首先，至今人们对 AD 的发病原因和具体机制尚不完全清楚，目前药物研发都是基于各种假说理论，包括大脑β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等等。整体来看，目前 AD 药物开发主要聚焦于靶向大脑β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经细胞 Tau 蛋白聚集。
然而，令人崩溃的是，截至目前，全球累计在 AD 药物上的研发投入已超过 6000 亿美元，临床试验失败药物有 320 余个，失败率高达 99.6%。而且近 17 年来所有基于上述假说研发的药物均折戟沉沙，无一上市。
另外，目前认为，AD 是一种「无药可治」的疾病，已知的获 FDA 批准上市的药物数量极少，而这些药物都只能改善患者的症状，并不能减轻 AD 的病理变化，也不能逆转或减缓疾病进程。因此，为了达到最佳治疗效果、提高患者生存质量，目前学者们更倾向于将 AD 治疗的重点放在早期筛查、早期诊断、早期干预等方面。
▶ 称赞：一个「起死回生」，一个「填补空白」
「令人震惊」（shocking），「惊人的逆转」（stunning reversal）这些是美国媒体对 aducanumab 能够重新申请 FDA 认证的描述。aducanumab 于今年 3 月份由于中期数据不理想而被宣告暂停研究，但近期又得以重启，因此称之为「起死回生」。
这是一种与 Aβ结合的人类单克隆抗体，它能够有选择性地与 AD 患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑。之所以能够发生「起死回生」的转折，简单地说，是因为研究者在对试验数据进行重新分析后，得出了一个与先前不一样的结果。
aducanumab 有两个主要的临床试验（代号分别为 EMERGE 和 ENGAGE），均内设高剂量治疗组（10 mg/Kg）和低剂量治疗组。在中期数据分析时，对所有治疗组的患者数据进行了全面分析，结果发现 aducanumab 达到预期效果的可能性很低。而后来单独分析高剂量治疗组时却又发现，高剂量组患者的认知能力有显著提高，故有了「生」的转机。
该药的「起死回生」让学者们重拾了 Aβ沉积假说的信心，这对于在该领域一直备受打击的学者们是一种巨大的鼓舞。
而对于 GV-971，其「填补了 AD 治疗领域 17 年无新药上市空白」的这一光环已足以令人拍手称赞。当然，其三期临床试验结果也非常出色，数据显示：GV-971 治疗 36 周能明显改善轻度至中度 AD 患者的认知功能障碍。
值得特别强调的是，GV-971 是一种海洋来源的寡糖药物，根据耿美玉课题组在 Cell Research 杂志的发文显示，新型 AD 治疗药物 GV-971 主要是通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物（苯丙氨酸/异亮氨酸）的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗 AD 的效果。
对此，美国神经学协会主席、华盛顿大学 David M. Holtzman 教授等评论认为，这一靶向肠道菌群治疗 AD 的新策略为抗 AD 药物的研发提供了全新思路。
▶ 质疑：数据一定可靠？保证确有疗效？
正所谓，「人红是非多」。两种药物在给研究者和患者带来新希望的同时，也饱受了大量质疑。
对于 aducanumab，最大的质疑莫过于「为什么多年来针对 Aβ沉积的类似药物无一成功，而 aducanumab 却取得了较好的数据呢？」另外还有，「虽然有诸多证据支持 Aβ沉积假说，但是尚无确切证据表明 Aβ沉积与 AD 患者认知能力下降之间存在确定的因果关系」。所以，Aβ沉积假说作为药物研发理论依据的可靠性仍值得怀疑。
而对于 GV-971 的质疑大多针对临床试验的设计、数据和疗效。在临床试验设计上，GV-971 的研究中仅采用了一个认知测量的量表，即 ADAS-cog12 量表，数据的准确度能否保障？在疗效上，通过肠道菌群来减少中枢炎症进而改善认知这种机制，也令大多数从事神经科学的研究者心存疑问。另外，学术界其他学者对该研究可能存在「学术造假」的质疑，对 GV-971 来说，更是一记重拳。
▶ 中立：超脱于称赞与质疑之外
在称赞与质疑的两极之外，也不乏许多的中立份子，他们思考问题的角度和深度有所不同，对新药研发的观点也持更加严谨的态度。
中立者并不会轻易相信 Aβ沉积假说会因 aducanumab 的「起死回生」而得到实锤，同时，他们也不否认可能是 aducanumab 与其他靶向 Aβ沉积的药物在具体作用机制细节上存在着些许不同，进而导致了最终疗效的不同。
而对于 GV-971，中立者认为很多的质疑只是基于研究者的思辨自觉，甚至是情绪使然，而无实际的事实依据。因此，这些质疑并不足以否定该药的价值。至于是否存在「学术造假」，目前仍存争议，尚无定论，期待有关机构尽早完成调查，公布真相。
同时，中立者非常重视 NMPA 的「有条件批准」，即：国家药监局要求申请人上市后继续对药物进行药理机制方面的研究，和长期安全性的考察，完善寡糖的分析方法，按时提交相关试验数据。该药究竟价值几何，真实世界的数据终将会给出结论。
结语：前路漫漫，世界不会将你们遗忘
据中国新药研发监测数据库（CPM）统计，自上世纪以来，截止目前，全球 AD 在研药物共计 1141 个，其中已上市药物 15 个，III 期临床 31 个，II 期临床 96 个，I 期临床 59 个，另外还有 68.4% 的药物都处于无进展或终止状态。
从上面这些数据可以看出，尽管前路艰难，但学者们对 AD 治疗的探索从未止步。无论试验结果失败与否，他们的精神和行动都是成功的，值得赞誉的。同时希望 AD 患者们能够充满信心、不放弃希望，虽然你们会逐渐遗忘整个世界，但这个世界并没有遗忘你们，依然有许许多多的人在顶着一次又一次的压力，在攻克 AD 的道路上前赴后继、砥砺前行。
在参阅以上观点以后，结合你对这两种药物的认知和思考，你是如何评价这两种药物的研发/临床价值的呢？
是「称赞」、「质疑」，还是「中立」？
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