丁香园特邀中山大学附属第三医院 郑玉宝副主任医师对「HRS-AKI 的诊断与治疗」进行深度剖析，期待给大家带来新的启发与理解。
郑玉宝
副主任医师, 副教授, 硕士生导师，医学博士，中山大学附属第三医院感染科。英国伦敦大学皇家医院访问学者。广东省肝脏病学会循证医学专业委员会委员; 中国医药教育协会肝病专委会委员；中华实验与临床感染病杂志编委；热带医学杂志编委；
主研领域：
慢乙肝慢加急性肝衰竭重症预测，肠-肝轴对肝硬化疾病进展的诊治研究。
新技术开展：经颈静脉肝组织活检术 (肝硬化、肝衰竭查因、凝血功能差和大量腹水等)。
海外学习：
国家公派访学学者在英国伦敦大学学院附属皇家医院 (UCL-RFH) 学习一年 (2017 年)。
科研成果：
第一作者/通讯作者 SCI 论著 12 篇 (总 IF：27.20)；
主持/参与省级、国家自然科学基金课题 4 项。
肝肾综合征（hepatorenal syndrome, HRS）是发生在终末期肝病，急性肝衰竭或酒精性肝炎基础上，由肾内血管收缩引起的「功能性肾衰竭」，无明显蛋白尿和/或血尿表现，但尚不能完全排除存在潜在的肾小管和间质病变 1。根据病程的急性程度，可分为 1 型 HRS（HRS-AKI）和 2 型 HRS（HRS-NAKI）1，2。
肝肾综合征发病机制尚未明确
目前肝硬化 HRS-AKI 的发病机制尚未完全明确，主要认为：由于肝硬化患者肝功能障碍导致多种扩血管物质不能被肝脏灭活或门静脉高压时经门体分流进入体循环，引起肾外全身动脉 (尤其是内脏动脉) 扩张，导致有效循环血量不足、外周动脉压下降，通过压力感受器和容量感受器激活 RAAS 和交感神经系统，同时门脉高压带来的肠道淤血，肠黏膜屏障减弱，易引发菌群移位甚至自发性腹膜炎（SBP），此时多种炎症因子，细菌内毒素，激活的 RAAS 系统等共同作用下，容易诱发急性肾功能损伤，出现肾血管收缩，肾灌注减少，肾小球滤过率下降 9。
AKI 及 HRS-AKI 诊断标准
自从 1996 年国际腹水俱乐部（international club of ascites, ICA）第一次提出肝肾综合征（Hepatorenal syndrome， HRS）定义以来，AKI 及 HRS 的诊断标准几经变化，先后急性透析质量指导组（ADQI）和急性肾脏损伤网络（AKIN）分别提出了各自的 RIFLE-AKI 标准和 AKIN-AKI 标准，其后 2012 年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）对 RIFLE 和 AKIN 标准进行修订，建立了 KDIGO-AKI 标准，而 2015 年 ICA 则借鉴了以前诊断标准中对急性肾损伤的定义，提出了 ICA-AKI 诊断标准，更改了传统的 AKI 诊断路线，去除了尿量和肌酐绝对值的参考意义，而采用肌酐的动态变化作为主要依据其 AKI 定义为 4：sCr 在 48 h 内增加 ≥ 0.3 mg/dl 或过去 7 天内 sCr 相对稳定基线值升高 ≥ 50%。并根据 sCr 的升高幅度可分为 AKI 1 期，2 期和 3 期。AKI 是失代偿期肝硬化患者的常见并发症，与预后密切相关。HRS-AKI 则在 AKI 的标准上进一步提出，为 AKI 的一种特殊形式，目前认为主要是一种功能性失常而不是实质性损伤，因此具有潜在可逆性，且对扩容治疗无反应。
但以什么作为肌酐基线值值得考量，研究显示将入院前 sCr 值作为基线水平，AKI 的诊断率高于将入院 sCr 值作为基线水平的 AKI 诊断率（47% vs 26%）10。而对于肝硬化患者，应用严格的时间窗来确定 AKI 是非常重要的，ICA-AKI 标准将入院前<7 天的 sCr 值作为基线值是最为理想的，但大多数情况下难以实施，因此，根据以往经验，将前三个月内的 sCr 值作为基线标准利于操作 4。
而 2017 年中国腹水指南中，除了参考 ICA 诊断标准外，并未删除肌酐绝对值（＞1.5 mg/dl）作为 HRS 诊断依据 2，这是因为通常说来 sCr 值处于 1.5 mg/dl (133 μmol/L) 时，说明 GFR 显著降低 (约 30 ml/min)，也与国内通常缺乏入院前肌酐数据有关，但肝硬化患 sCr 可受多因素影响，导致 GFR 可能被高估，如胆红素增高，肌肉萎缩而肌酐形成减少，肾小管分泌肌酐酸增加等 4。
有趣的是，在最新的 2018 年 EASL 指南中，对于肝硬化 AKI 患者的诊断标准虽然与 ICA-AKI 标准保持一致，即采用肌酐动态变化而非肌酐绝对值，但在肝硬化 AKI 患者的临床路径管理中，却依然借鉴了 sCr 绝对值（133μmol/L）的参考价值，即将依据 ICA-AKI 标准诊断为肝硬化 AKI 1 期的患者，根据其 sCr 是否大于 133μmol/L，进一步分为 1A 和 1B 期 1。
肝肾综合征的治疗
当患者 SCr 值较基线时升高＜26.5 μmol/L（0.3 mg/dl）内，应该密切随访以早期确定潜在发生 AKI 事件。对于治疗无应答但尚未进展至较高分期的 AKI 1 期患者，当其最终 SCr 值 ≥ 133 μmol/L（1.5 mg/dl）时，即 1B 期，应该按 ICA-AKI 2 期及 3 期处理，尽快实施治疗 1，4。
事实上，研究者们也在寻找除了 sCr 以外的，肝硬化 AKI 的可靠生物标志物，目前研究较热的有中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL），胱抑素 C，其他还有如尿 IL-18，尿 KIM-1，尿 L-FABP，尿 TLR4 等，但受限于临床实验室条件，国内可开展检测的医院科室并不多。
目前对于肝硬化患者 HRS-AKI 的治疗手段，主要包括：一般治疗，药物治疗，肾替代治疗，TIPS 和肝移植。
HRS-AKI 一线疗法：特利加压素联合白蛋白
根据 HRS 发生的病理生理特征，药物治疗的机理是通过收缩明显扩张的内脏血管床和升高动脉压，改善循环功能，应用血管收缩药物。此类药物主要通过收缩已显著扩张的内脏血管床，改善高动力循环，增加外周动脉压力，从而增加肾血流量和 GFR。目前主要有血管加压素及其类似物（特利加压素）、α-肾上腺素能受体激动剂（米多君和去甲肾上腺素）和生长抑素类似物（奥曲肽）等 2。其中研究最为广泛的是特利加压素联合白蛋白 1，2，被多个指南作为 HRS-AKI 的一线疗法，特利加压素可通过收缩内脏血管，提升有效循环血容量，减少 RASS 系统激活，稳定肝硬化患者血流动力学，研究显示特利加压素联合白蛋白可显著降低 HRS 患者血浆肾素及 sCr 水平 6，同时增加平均动脉压，提高 HRS 患者的肾血流量和肾小球滤过率 7，从而提高 HRS 逆转率，降低 HRS 患者全因死亡率及 HRS 相关死亡率 8。此外，生长抑素类似物联合米多君及人血白蛋白可作为特利加压素的替代方案，但有研究显示完全应答率不如后者（55.5% vs 77.4%，P<0.01）12。据小样本随机对照研究显示，去甲肾上腺素联合白蛋白与特利加压素联合白蛋白有着类似的效果 13，但 28 天累积生存率上，特利加压素表现更优（P = 0.001）14。
而在 2019 年广东省药学会文件关于印发《超药品说明书用药目录（2019 年版）》的通知中，列入了特利加压素粉针可用于肝肾综合征的治疗 11。
此外，高选择性 V2 受体拮抗剂托伐普坦可选择性结合非肽类血管加压素受体，抑制抗利尿激素作用而不刺激交感神经或醛固酮系统，排水不排钠。可明显增加 HRS 患者的尿量且可纠正低钠血症，而不影响肾脏功能，被认为在 HRS 患者中是安全可靠的 2。
肝肾综合征的其他疗法
对于其他疗法，如 TIPS，目前无足够资料支持 TIPS 可改善 1 型 HRS，但建议 2 型 HRS 可行 TIPS1。对于肾脏替代治疗，认为血管活性药物治疗无效且满足肾脏替代治疗标准的 1 型 HRS，可选择肾脏替代治疗或人工肝支持系统，不推荐 2 型 HRS 患者行肾脏替代治疗 2。而肝移植是 HRS-AKI 患者的首选治疗方法。移植术后 HRS-AKI 生存率约为 65%，与无 HRS 的肝硬化患者比较，生存率较低主要是由于肾功能衰竭导致。移植后应用特利加压素和（或）肾脏替代疗法可提高生存率。同时由于 HRS-AKI 患者短期内病死率高，应该优先列入肝移植计划 1，2。
参考文献：
1.Angeli P , et al. Journal of Hepatology, 2018:S0168827818319664.
2. 中华医学会肝病学分会. 中华肝脏病杂志. 2017,9:664-77
3.Wong F, et al. Gut. 2011 May 60(5)702-9.
4.Angeli P, J Hepatol. 2015 Apr;62(4):968-74.
5.C. Fagundes et al. J. Hepatol. 2013;59:474-481
6.Uriz J, J Hepatol. 2000 Jul;33(1):43-8
7.Krag A et al.Hepatology. 2007 Dec;46(6)1863-71.
8.Hiremath SB, Indian J Pharmacol. 2013 Jan-Feb;45(1):54-60.
9.Tsochatzis EA,et al. Lancet. 2014 May 17;383(9930):1749-61.
10.Piano S, et al. J Hepatol 2013;59:482–489.Fagundes C, et al. J Hepatol 2013;59:474–481.
11.http://www.sinopharmacy.com.cn/notification/1651.html
12.M. Cavallin et al. Hepatology 2015; 62: 567-574
13.Singh V et al. J Hepatol, 2012, 56(6): 1293-1298
14.V. Arora et al. Hepatology 2019; (Epub ahead of print)