一、病例介绍
患者、男、56 岁，因「发现 HBsAg 阳性 15 年余，乏力 1 个月」于 2018 年 3 月 01 日就诊我科。患者既往有慢性乙型肝炎（CHB）病史 12 年，从 2005 年 2 月开始口服拉米夫定（LAM）治疗，出现了 HBV DNA 耐药，于 2010 年 05 月改为 LAM 联合阿德福韦酯（ADV）治疗。否认有高血压、糖尿病病史。入院查体：BP 120/80 mmHg P 82 次/分，身高 170 cm 体重 68 Kg，心肺腹部体检未发现异常。实验室数据：HBsAg 84.6 IU/ml HBcAb 0.009 COI, HBV DNA<500 IU/ml，肝功能：ALT 33 IU/L AST 30 IU/L AKP 132U/L，肾功能：肌酐 82.5 umol/L 尿酸 206 umol/L 胱抑素 0.93 mg/L eGFR 83 ml·min-1·1.73 m-2 电解质：血磷 0.75 mmol/L 血钙 2.23 mmol/L 血糖 5.20 mmol/L，血β2-微球蛋白 3.6 mg/L，1,25-二羟基维生素 D3 45.13ng/ml，甲状旁腺激素 40.35 pg/ml。尿常规：尿蛋白± 隐血+。骨盆正位片：骨头密度不均，周围软组织肿胀，考虑髋骨骨质疏松。骨密度测量显示：股骨颈 T 值-2.7，L1-4 T 值-3.0。
二、诊治过程
患者有 LAM 耐药史，而恩替卡韦（ETV）与 LAM 耐药有 1 个相同耐药位点，患者口服 ADV 7 年，鉴于患者具有正常水平的 1,25-二羟基维生素 D3、血钙、甲状旁腺激素，结合本例患者的低磷血症，低尿酸血症，患者没有糖尿病史和无其它肾损害危险因素，尿分析显示尿蛋白弱阳性、尿隐血阳性，尿β2-微球蛋白水平增加和骨密度下降，考虑患者长期服用 ADV 引起的近端肾小管的损伤。而富马酸替诺福韦 (TDF) 与 ADV 有相似的副作用，与患者沟通，建议患者停用 LAM 联合 ADV 治疗，使用丙酚替诺福韦（TAF）治疗。同时口服阿法骨化醇胶囊，活性维生素 D 等治疗，2019-04-03 随访查血磷 0.89 mmol/L，肌酐 80.2umol/L 尿酸 345 umol/L eGFR 91 ml·min-1·1.73 m-2 尿常规示：尿糖（-）、尿蛋白（-）、隐血（-），HBV DNA<500 IU/ml，肝功能：ALT 30 IU/L，骨密度测量显示：股骨颈 T 值-2.0，L1-4 T 值-1.8。
三、专家点评
本例病例特点为：
（1）患者 CHB 病史较长，口服核苷 (酸) 类似物（NAs）治疗时间有 13 年，先后使用过 LAM、ADV 治疗，并出现 LAM 耐药，而 LAM 和 ETV 存在 rt 204V 共同耐药位点，发生 LAM 耐药的患者中，ETV 治疗 5 年的累积基因型耐药发生率为 51%[1]，尽管本例患者 HBV DNA<500 IU/ml，但考虑患者需要长期用药，出现耐药的风险仍然较高，故不建议使用 ETV 治疗。
（2）TDF 是一种具有高效、低耐药抗病毒药物，目前推荐用于治疗 CHB 患者的一线药物，但 TDF 与 ADV 结构类似，由戊糖、碱基和磷酸构成，70%～80% 的药物以原型通过肾小球滤过，再经肾脏近曲小管主动分泌后通过尿液排出。作用机制主要通过基底侧膜上的有机阴离子转运蛋白主动 1（hOAT1）进入近端小管细胞，并通过多药耐药相关蛋白 2（MRP-2）和 MRP-4 转运蛋白分泌到尿液中。当 hOAT1 摄取功能过强或 MRP-2 / MRP-4 分泌功能较弱均可导致 TDF 的排泄障碍，增加肾小管细胞内 TDF 浓度，引起近端肾小管功能障碍。从而引起肾小管对氨基酸，血糖，尿酸，碳酸氢盐，钾，钙或镁，磷的重吸收减少，这些物质进入尿液排泄增加，早期出现特异性低磷血症、低尿酸、肾性糖尿症、氨基酸尿等，血磷降低引起骨骼形成减少和骨质破坏增加，临床上表现为骨密度降低、骨质疏松，严重可出现范可尼综合征和低磷性骨软化症。
（3）TAF 是一种新型前药，剂量是 TDF 的 1/10，在犬体内的药代动力学研究表明，TAF 经血流入肝后可被肝细胞高效地主动摄取，摄取率高达 65%。因此 TAF 除了与其他 NAs 一样可以被动转运进入肝细胞外，TAF 还多了一条主动转运进入肝细胞的途径，比 TDF 更有效地将代谢物输送到肝细胞，使得对 TDF 的全身暴露减少 90%。TAF 在 TDF 的基础上大幅度提高了血浆稳定性和生物利用度，从而导致骨密度损失和肾毒性降低。TAF 的Ⅲ期临床试验显示在 TDF 治疗期间骨密度显著下降，但在治疗 72 周期间 TAF 治疗患者中没有显著下降，这种影响在具有多种危险因素的患者中更为普遍，对于 TDF 转为 TAF 的 HIV 阳性患者，骨生物标志物显著得到改善。TAF 的 III 期随机试验，其中包括 20% 接受 LAM，ADV 或 ETV 的经治的 HBeAg 阴性与 HBeAg 阳性患者，转换 TAF 治疗 48 周后肾小球滤过率和肾小管功能均得到改善 [2,3]。2017 美国欧洲肝病学会和 2016 欧洲肝病学会将 TAF 作为 CHB 单药治疗（一级证据，一级推荐），可长期使用，肾毒性和骨密度下降风险较低，病毒抑制率高，耐药风险极低，尚未发现与其他 NAs 交叉耐药，对于老年人、肾损伤高危险因素和骨疾病高危险因素、青少年或肾移植的特殊人群均可使用 TAF 治疗。
四、总结
基于本例患者的特点，以及 TAF 的优势，我们对患者停用 LAM 联合 ADV，换用 TAF 优化治疗的策略，随访证实了我们的预测，在 CHB 患者中长期口服 ADV 治疗的患者，出现骨密度下降和近端肾小管功能损伤，转换为 TAF 治疗后，本例患者骨密度和近端肾小管功能的一些标志物能够得到改善（血磷、血尿酸、尿常规、eGFR 均恢复正常），同时也证实了 TAF 针对其它 NAs 单药和联合治疗出现耐药后，患者的抗病毒效果仍然是确切的，可以降低 HBV DNA 载量，直至检测下限以下。随着治疗的患者人群扩增及治疗的时间不断的延长，类似经验会更加的确切和丰富，在多耐药的 CHB 患者和潜在肾毒性危险因素的患者，TAF 治疗在未来的应用中有广阔的发展前景，可使更多的 CHB 患者获益，这也为我们临床用药提供更多安全依据。
参考文献
[1]Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, et al. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naïve patients is rare through 5 years of therapy[J].Hepatology, 2009, 49(5): 1503 -1514．
[2]Buti M, Gane E, Seto WK, et al.Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2016,1(3):196–206.
[3]Chan HLY, Fung S, Seto WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2016, 1(3):185–195.
