早晨，天刚刚擦亮，郑芳苓（化名）便跳下床来，开始为妈妈准备早餐。这一天或许又将在照料妈妈中度过，有时甚至郑芳苓晚上还要陪妈妈一起睡觉，以缓解其焦虑的情绪。而这样的日子已经持续了近十年之久。在女儿的精心照料下，尽管妈妈的生活和身体状态保持的还算不错，但其病情仍在缓慢进展。
郑芳苓的妈妈是一位阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD) 患者，同时也是上海长征医院神经内科尹又教授的病人。妈妈确诊的那一天，郑芳苓至今仍记忆犹新。她常常希望，如果能有先进的检测手段，及早发现疾病的蛛丝马迹，或许妈妈可以更好地安度晚年，尽享天伦。而这也是尹又教授等专注于 AD 诊疗的医生念兹在兹之所在。
图 1：尹又教授接受丁香园访谈
▊ 阿尔茨海默病治疗未尽人意
1994 年，国际阿尔茨海默病协会将每年的 9 月 21 日定为「世界阿尔茨海默病日」，今年是第 26 年。目前全球已有 5000 万名 AD 患者。随着世界上许多国家逐渐步入老龄化社会，加之特定社会经济因素的影响，这种疾病正以每 3.2 秒新发一人的速度在快速增加[1][2]。
尹又教授介绍说，AD 是一种原因不明的慢性神经退行性病变，其病理改变主要表现为β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积导致老年斑，Tau 蛋白异常磷酸化引起的神经纤维缠结，神经元和突触的丢失，临床表现为进行性认知功能减退和非认知性神经精神症状。虽有许多种假说阐述其发病机制，但都不全面，其确切的机制尚未被科学诠释。
当下，AD 的治疗策略大致以药物治疗为主，康复锻炼为辅。就前者而言，尹教授认为，单一靶点药物或者单药治疗，疗效大都难以令人满意，因此「鸡尾酒疗法」日渐成为 AD 防治的主流模式。也就是说，在综合评估患者病情进展状况的基础上，将临床常用的多种防治机制，如神经递质调控疗法、神经保护治疗、靶向调控治疗、危险因素干预疗法等，联合使用，以期发挥更大的疗效。
尹教授还指出，在开展治疗时需重视 AD 患者的个体情况，譬如有些患者存在心血管问题、有些存在精神异常状况，还有一些会并发睡眠或情绪问题。这时可以考虑通过给予相应的药物，对上述病症加以有效控制，这对于治疗阿尔茨海默症也有较好的意义。
在谈及 AD 治疗药物时，尹教授坦言，临床上常用的药物，如美金刚、乙酰胆碱酯酶抑制剂等，均为上市很久的药物。美国 FDA 已经 17 年没有批准过 AD 领域的新药。这 17 年间只批准过一项老药的联合疗法。由于传统治疗方案的疗效欠佳，目前 AD 正处在急缺新药的状态中。虽然制药企业都认识到在这一领域存在着巨大的未满足需求，但 2016 年以来，相关药物纷纷在 3 期试验阶段折戟，其中不乏人们寄予厚望的候选产品。
所幸的是，阿尔茨海默病仍然是最受关注的神经/精神类疾病，并且近年来关注这一领域的研发机构正在不断增多，中国也不例外。
▊ 防控形势有赖早筛取得突破
总体而言，目前应用于 AD 的治疗手段只能在一定程度上缓解症状，无法彻底治愈疾病。为此，研究者将目光聚焦于 AD 临床前期（preclinical AD，PCAD），试图通过早期 AD 生物标志物的研究，来提早预防和干预。
尹教授解释道，基于上述理念，有研究者提出了 PCAD 的一级预防和二级预防策略。前者是指延缓病变的出现，即在 PCAD 初期，病理异常刚刚出现之时，启动一级预防措施，通过减少 Aβ的形成、防止神经纤维缠结，延缓病理改变进程。后者是指在病理异常已经出现的情况下，通过减少 Aβ的沉积，使用抗 Tau 制剂和神经保护剂，减少神经退行性病变等二级预防措施，延缓认知功能损害的出现。
根据目前已披露结果的 PCAD 一级预防研究结果[3][4]，常规治疗结合生活方式指导、饮食调整、体育锻炼和认知功能训练的一级预防方案比单纯常规治疗，能更有效延缓受试者认知功能的下降。对于 PCAD 二级预防所用到的药物频频遭遇临床试验失败的现状，尹教授认为，这可能与 AD 的病理机制十分复杂有关，对 Aβ沉积的了解也不十分透彻。又或者是药物干预时机过晚，难以控制病情所致。
普遍观点认为，AD 的发生发展是一个连续的过程，其病理生理进程从 AD 出现临床症状之前的 15～20 年就已开始[5]。这意味着，AD 的诊断时机大大前移。尹又教授强调，无论在 PCAD 期还是在更早期的 AD 临床前无症状期进行干预，都需要生物标志物的指导。
他介绍道，包括磁共振成像、PET 以及示踪剂在内的影像学手段虽可用于帮助早期 AD 的诊断，但检测费用昂贵，对检测人员有较高要求，无法作为常规的早期检测方法。经由脑脊液检测 Aβ和 tau 蛋白也可达到类似目的，但属于有创性检查，依然难以大范围地用于 AD 的早期筛查。因此，理想的生物标志物检测应兼具指示明确、成本较低、基本无创以及可操作性强等优势，才方便临床开展。
血液样本采集具有非创伤性、快速及价格经济等易被人们广泛接受的优点，获得基于血液的 AD 生物学标志物是研究者们多年以来的梦想。在这方面，学术界和产业界已经展开了许多尝试与合作。
譬如 2019 年 1 月，Nature Medicine 曾刊发美国和德国研究者合作进行的 AD 标志物研究[6]。他们发现，在携带 AD 风险基因突变的人群中，其血液中神经纤维丝轻链（Neurofilament light chain , NfL）蛋白的水平在临床症状出现前 16 年就显著升高。
图 2：优势血浆指标在 AD 临床症状出现前 16 年即发生显著变化
药明奥测在这一领域也进行了前瞻性的布局。据了解，该公司正在研发的阿尔茨海默症早筛早诊赋能包在检测 p-tau181、t-tau、Aβ1-42/Aβ40 及 NfL 等生物标志物时，可经由外周血进行，不仅实现无创，而且检测灵敏度相较传统 ELISA 提高 1000 倍左右。
攻克阿尔茨海默病非旦夕可实现，科学家在生物标志物领域的探索点燃了战胜这一疾病的希望。尹又教授期待，如若 AD 标志物的精准筛查可以提前至「未病」阶段，甚至借助唾液和尿液便可施行检测，相信 AD 造成的不幸将更少发生，这种疾病也将不再会令人们闻之色变。
▊ 关于药明奥测
药明奥测是由药明康德集团与Mayo Clinic共同建立的创新型诊断赋能平台。基于Mayo Clinic全球领先的整合诊疗理念与经验，药明奥测建立了融合多平台、多组学技术能力与临床诊断大数据的整合诊断服务平台，致力于为中国医院和医生提供一站式诊断决策解决方案(疾病诊断赋能包)，实现多病种、全病程的精准诊断。药明奥测的体外诊断产业赋能平台，助力诊疗创新者加速完成从研发到商业化的技术转化，创造共赢共享的产业新生态。
参考资料：
[1]http://datanews.caixin.com/interactive/2018/Alzheimer/
[2]http://health.people.com.cn/n1/2018/0915/c14739-30294924.html
[3]Charante E P M V , Richard E , Eurelings L S , et al. Articles Effectiveness of a 6-year multidomain vascular care intervention to prevent dementia (preDIVA): a cluster-randomised controlled trial[J]. Lancet, 2016, 388(10046):797-805.
[4]Ngandu T, Lehtisalo J, Solomon A, et al. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2015, 385(9984): 2255-2263.
[5] 中国痴呆与认知障碍写作组, 中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会. 2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南 (二): 阿尔茨海默病诊治指南 [J]. 中华医学杂志, 2018(1):971-977.
[6]Preische O, Schultz S A, Apel A, et al. Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease[J]. Nature medicine, 2019, 25(2): 277.