阿德福韦酯致肾功能损害可换丙酚替诺福韦进行安全治疗

2019-09-16 21:20 来源:丁香园 作者:邬小萍
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一、病例介绍:

患者,朱某,男性,43 岁,因「反复乏力、尿黄半年余」于 2008 年 1 月入我院就诊,入院后查肝功能示:ALT 160U/L,TBiL 41umol/L;肾功能正常;乙肝五项结果示:HBsAg、HBeAg、HBcAb (+);HBV-DNA 定量检测为 5.6×106Copies/ml,腹部彩超提示:肝炎改变;既往无手术及外伤史,无肾病史,否认输血史。查体:生命体征平稳,神志清楚,皮肤巩膜无黄染,未见蜘蛛痣,未见肝掌,心肺听诊无特殊异常,腹软,全腹无压痛反跳痛,肝脾肋下未及,肝区无叩痛,移动性浊音阴性,双下肢无水肿。诊断:慢性乙型病毒性肝炎。2008 年 1 月开始予拉米夫定 100 mg Qd 抗病毒治疗,3 月后复查 HBV-DNA 转阴,肝功能恢复正常,长期口服拉米夫定抗病毒治疗,定期门诊随访。2011 年 3 月门诊复查示 HBV-DNA 定量检测为 3.1×103Copies/mL,肝功能轻度异常,患者诉近期劳累史,嘱患者避免劳累,休息 1 月后复查 HBV-DNA 定量检测为 5.4×103Copies/ml,肝功能示:ALT 86U/L,考虑拉米夫定长期服用出现耐药,进行 HBV 耐药检测提示 YMDD M204I 耐药点阳性,将抗病毒方案调整为拉米夫定联合阿德福韦酯片 10 mg Qd,联合抗病毒治疗 1 月后复查 HBV-DNA 转阴,肝功能恢复正常,此后长期门诊随访,病情稳定。今 2019 年 5 月再次门诊复诊,查肾小管损伤标志物 (尿α1-微球蛋白、尿β2-微球蛋白及尿 N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶) 和肌酐,结果显示:尿α1-微球蛋白:47.88 mg/L(参考范围:0-12 mg/L)、尿β2-微球蛋白:31.17 mg/L(参考范围:0.1-0.3 mg/L)及肌酐 132 μmol/L(参考范围:57-97 μmol/L) 均高于检测上限,病毒监测阴性,患者既往无肾病相关病史,考虑阿德福韦酯长期服用出现肾功能损害,与患者沟通后换用丙酚替诺福韦抗病毒治疗,治疗 1 月后复查肾小管损伤标志物,结果显示:尿α1-微球蛋白:20.45 mg/L,尿β2-微球蛋白:7.86 mg/L,较改用丙酚替诺福韦治疗之前显著下降。


二、临床诊治思路:

患者,中年男性,既往长期慢性乙肝病毒感染史,无饮酒史,无脂肪肝,无长期药物服用史,肝功能异常考虑慢乙肝急性发作期,2008 年 4 月予以拉米夫定抗病毒治疗,治疗 3 月后病毒指标、肝功能均恢复正常,治疗效果尚可,遂长期口服拉米夫定抗病毒治疗,定期门诊随访 3 年后肝功能轻度异常,DNA 复阳,考虑拉米夫定耐药。进行耐药监测后提示耐药,加用阿德福韦酯联合抗病毒治疗后肝功能恢复正常,乙肝 DNA 阴性,此后长期门诊随访,期间考虑阿德福韦酯主要经肾脏代谢,长期服用易出现肾损害和低磷血症,建议患者更换抗病毒方案,患者自觉长期随访病情稳定,依从性较差,遂坚持联合抗病毒方案。19 年 5 月再次来我院门诊随诊,查尿α1-微球蛋白 47.88 mg/L,尿β2-微球蛋白 31.17 mg/L,血肌酐 132 umol/L,考虑阿德福韦酯致肾功能损害,本患者拉米夫定治疗 3 年后出现耐药突变,联合阿德福韦酯抗病毒治疗后出现肾功能损害,因此根据最新指南,治疗调整为替诺福韦酯。替诺福韦酯抗病毒作用强、耐药率低,但其肾毒性仍是不容忽视的问题。本例患者血肌酐升高、估算肾小球滤过率(eGFR)下降,肾小管三项异常均提示肾损伤,即使将富马酸替诺福韦酯减量为隔日服用仍然不能明显改善肾损伤。考虑 TAF 在血浆半衰期延长,减少血中替诺福韦(TFV)浓度,直接靶向肝脏,肾小管细胞中堆积较少,因而对肾脏的安全性更高。故更换为丙酚替诺福韦抗病毒治疗,治疗 1 月后,复查α1-微球蛋白 20.45 mg/L,尿β2-微球蛋白 7.86 mg/L ,肾小管损伤指标较前明显改善。

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三、治疗体会:

拉米夫定作为最早在中国上市的核苷(酸)类似物,随着治疗时间的延长,病毒耐药突变发生率增高,拉米夫定用药 4 年的耐药率可达 67%,耐药后常需联合阿德福韦酯抗病毒治疗。阿德福韦酯主要经肾脏代谢,主要损伤肾脏的近曲小管,长期服用可出现肾损害和低磷血症,耐药率随着治疗年限的延长也逐渐增高。替诺福韦酯抗病毒作用强、耐药率低,但其肾毒性仍是不容忽视的问题。文献报道,在替诺福韦酯长期治疗过程中,2.2% 的患者发生血肌酐较基线升高 ≥ 0.5 mg/dL,1% 的患者发生肌酐清除率低于 50 ml/min.1.73m2,长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。丙酚替诺福韦(TAF)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。进入肝细胞后,药物可水解成替诺福韦。替诺福韦随后被细胞内的激酶磷酸化,成为具有药理活性的替诺福韦二磷酸盐。替诺福韦二磷酸盐由 HBV 逆转录酶整合入病毒的 DNA,从而导致 DNA 链合成的中断。且丙酚替诺福韦(TAF)是一种新的替诺福韦前体药物,由于酰胺化物的存在,TAF 在血浆半衰期延长,减少血中替诺福韦(TFV)浓度,直接靶向肝脏,不在肾小管细胞中堆积,因而对肾脏的安全性更高。欧洲肝脏研究学会(EASL)、美国肝病研究学会(AASLD)及我国最新公布的中国乙肝防治指南(2019 年版)均推荐 LAM 耐药患者的挽救治疗使用 TAF 或 TDF。且有研究证实,替诺福韦相较于恩替卡韦有减少肝癌发生率的风险,相较于既往其他抗病毒药物,TAF 有着强效抗病毒复制、高耐药屏障、高骨骼及肾脏安全性特点。今年 1 月 TAF 在中国正式上市,该病例换用 TAF 后,肾小管损伤三项明显改善。该病例另外一个特点是 TAF 用于发生病毒学突破并有多重耐药的患者治疗效果较好。说明 TAF 用于其他 NA 经治并出现多重耐药的患者仍然具有良好的病毒学应答,具有更好的耐药屏障。TAF 在该患者中可在有效抑制病毒复制的同时维持良好的肾功能,TAF 能够在实现抑制 HBV 复制的同时肾功能亦得到明显改善。丙酚替诺福韦(TAF)这一靶向强效药物的问世及普及,针对长期抗病毒药物服用致肾功能损害及多重耐药的患者,无论对临床医生和患者,都是一件可喜的事情。

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编辑: 郑恺迪

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