一、病例介绍：
患者，女性，72 岁，否认乙肝肝硬化、肝癌家族史。于 1999 年体检发现肝功轻度异常，HBVM「大三阳」，HBV DNA（++++），拟「慢乙肝」，开始口服「拉米夫定」抗病毒治疗。之后多次复查肝功正常，HBVDNA 持续阴转。2005 年复查 HBV DNA 阳性，肝功再度异常，HBVM「大三阳」，查乙肝耐药株检测：「拉米夫定耐药」，肝组织病理检查提示「肝硬化」，诊断为：「乙肝肝硬化代偿期」，予改用「阿德福韦酯片」续抗病毒治疗，HBV DNA 阴性。2006 年，肝功轻度异常，血查 AFP 升高，B 超、CT 发现「肝占位」，，诊断「原发性肝癌」，行第一次射频消融治疗。2006 年至 2014 年持续口服「阿德福韦酯片」抗病毒，配合注射「注射用胸腺法新」以调节免疫。
2014 年 5 月 10 日于我院复查：尿微量蛋白>150 mg/L 尿酸 162.8 nmol/L，磷 0.89 mmol/L；尿肾功组合：尿微量白蛋白 19.9 mg/dL，尿转铁蛋白 1.55 mg/dl，尿 a-1 微球蛋白 25.5 mg/dl，尿免疫球蛋白 3.49 ng/dl；HBVM 定量：HBsAg 937.0IU/mmol，抗 HBc 0.005COI； HBVDNA（高敏）：未检测到 HBVDNA；肿瘤标志物全套：均正常；考虑「阿德福韦酯片」存在肾损害，于 2014.05.13 停用「阿德福韦酯片」改为「恩替卡韦 0.5 mg qd」续抗病毒治疗。2014 年 5 月 24 日 复诊 MRI 示：左肝出现新生肝 Ca，考虑肝 Ca 复发，予再次射频消融治疗。2014 年 5 月至 2017 年 1 月多次复发肝 Ca，行射频消融及介入治疗。2014 年 5 月至 2016 年 12 月多次复查尿微量白蛋白以及肾功均正常，HBVDNA 持续阴性，HBVM：「HBsAg（+）、抗 HBc（+）」。
2017 年 1 月 23 日我院复查生化：肝功均正常；肾小球滤过率 53.3↓，肌酐 93↑，血糖 7.4↑，磷 1.03，碱性磷酸酶 137，尿酸 238.9；尿微量白蛋白 55 mg/L； HBVDNA（高敏）： 6.84E+3IU/ml；查乙肝耐药株谱提示：「恩替卡韦耐药」；肿瘤标志物全套：正常；考虑「恩替卡韦」耐药，于 2017 年 2 月 4 日开始换用：富马酸替诺福韦酯 0.3 g qd 口服续抗病毒治疗。2017 年 2 月至 2018 年 3 月 多次复查 HBVDNA（高敏）<20 IU/ml， 肝功尚正常，HBVM：HBsAg（+），抗 HBc（+）。2017 年 12 月 24 日 肾功：肾小球滤过率 54，尿素氮 4.6 mmol/L，肌酐 92 umol/L，尿酸 132.6 mmol/L，钾 3.02 mmol/L，磷 0.56 mmol/L，血糖 6.5 mmol/L；尿常规 PRO++，尿糖++；（高敏）HBVDNA：未检测到 HBVDNA。
2018 年 3 月 15 日患者开始出现双足跟疼痛，2018 年 4 月 20 日伴明显腰腿痛，行走不利，足跟痛明显加剧；2018 年 4 月 29 日于我院复查尿常规：GLU+++，BLD+，PRO+；尿微量白蛋白>150 mg/L；HBVDNA（高敏）<20 IU/ml， HBVM 定量：HBsAg 238.9IU/ml，抗 HBc 8.29COI；生化：肝功均正常，ALP304 IU/L，肌酸激酶同工酶 43 IU/L，尿酸 115.3 mmol/L，钾 3.0 mmol/L，磷 0.45 mmol/L，尿素 6.1 mmol/L，Cr75 umol/L，胱抑素 C 0.94 mmol/L，血糖 7.1 mmol/L， 糖化血红蛋白（正常）5.3，肌钙阴性。考虑出现继发范可尼综合征（FanConi 综合征）、低磷血症、骨质疏松，予停用富马酸替诺福韦酯用服用丙酚替诺福韦 25 mg qd 以续抗病毒治疗；并服用「甘油磷酸钠注射液、骨化三醇胶囊、氯化钾」治疗。2018 年 5 月 10 日腰腿痛及足跟痛明显减轻，复查肾功、电解质：肾小球滤过率 66.9， CK 37IU/ml，血糖 6.6 mmol/L，尿酸 138 mmol/L 尿素 6.4 mmol/L，肌酐 77 umol/L，钾 3.34 mmol/L， 磷 0.92 mmol/L，胱抑素 C 1.02 mmol/L；尿微量蛋白>150 mg/L，尿常规：PRO + ，GLU ++，BLD±；予停服甘油磷酸钠注射液，续服骨化三醇胶囊、氯化钾缓释片。2018 年 06 月 03 日复诊我院诉腰腿痛及足跟痛已消除，复查尿常规 PRO+， BLD±，GLU+；尿微量蛋白>150 mg/L；生化：ALP 332 IU/L，尿素 7.8 mmol/L，肌酐 98 mmol/L，胱抑素 C 1.65ng/L，钾 3.5 mmol/L, 磷 0.83 mmol/L。2018 年 06 月 22 日复诊我院复查（高敏）HBVDNA：未检测到 HBVDNA；HBVM 定量：HBsAg 201.3 IU/ml ，抗 HBc 7.9COI；生化：肾小球滤过率 44.0 ，ALP 329IU/L，尿素 7.7 mmol/L，肌酐 109 umol/L，胱抑素 C 1.74 mmol/L，尿酸 214.0 mmol/L，钾 3.3 mmol/L， 磷 0.89 mmol/L， GLU 5.7 mmol/L；尿常规 PRO +，BLD+ ，GLU± ；尿微量白蛋白 144.0 mg/L；肝功正常。2019 年 03 月 28 日我院复查 生化：肾小球滤过率 45.8 ，ALP 101IU/L，尿素 8.4 mmol/L，肌酐 105 umol/L， 胱抑素 C 1.41 mmol/L， 钾 4.0 mmol/L， 磷 0.96 mmol/L， GLU 5.9 mmol/L；尿常规：PRO±；（高敏）HBVDNA：未检测到 HBVDNA ；HBVM：HBsAg 228.2IU/mL，抗 HBe 0.77COI，抗 HBc 7.47COI。
目前病情平稳。该患者还在继续门诊随访中。
二. 病例特点
1、患者，女性，72 岁，否认乙肝肝硬化、肝癌家族史。
2、患者病情从「乙肝肝硬化」逐步进展「肝癌」
3、核苷类（酸）药物治疗时间长达 20 年，出现「拉米夫定 ，恩替卡韦」耐药突变，改用「阿德福韦酯」9 年出现肾功异常，换用「富马酸替诺福韦酯」口服，最后出现范可尼综合征（FanConi 综合征）。
4、改用丙酚替诺福韦后范可尼综合征症状明显改善。
三．心得
（1）患者虽然经过核苷类似物长期抗病毒治疗以后，出现耐药突变，说明 LAM 耐药风险高，不应该作为长期抗病毒治疗的首选药物，换用 ETV 仍然交叉耐药。
（2）HBV DNA 是肝癌发生的高危因素，持续低滴度复制有可能会导致肝癌发生率的升高。
（3）阿德福韦酯, 富马酸替诺福韦酯均有肾毒性。长期应用可出现范可尼综合征（FanConi 综合征）。
（4）临床中伴有肾损伤的患者常见，其高危因素包括年龄、HBV 感染、合并症及使用肾毒性药物等，最新 EASL 和 AASLD 指南推荐丙酚替诺福韦优选用于年龄较大、或有潜在肾脏或骨病风险的患者。
（5）丙酚替诺福韦是新型替诺福韦靶向前体药物，具有更强大的血浆稳定性，可以更加有效的将有效成分传递给肝细胞，较低剂量即可发挥强大的抗病毒作用，肾脏、骨病、钙磷代谢影响少，安全性高；尚未发现基因型耐药突变，针对已鉴定出来的耐药突变病毒株有强力的抑制作用 ，对于肝癌的发生率的下降可能更加有优势。
从这个病例看到：丙酚替诺福韦针对其它 NA 药物应答不佳的患者（即使已存在耐药突变）的抗病毒效果是确切的，可以促进 HBV DNA 滴度的下降，直至检测下限以下；同时也可以使得有潜在肾功能损伤风险的患者获得更大的临床收益，避免肾功进一步受损从而出现临床症状，甚至是不可逆的肾功能不全。目前已有类似患者报告，换用丙酚替诺福韦后均获得完全病毒学应答，相信随着临床应用的增多，类似经验会更加的确切和丰富，最终为广大患者提供更加优质及安全抗乙肝病毒治疗。
