一、 病例介绍：
邓某某，男，31 岁。因反复乏力，食欲下降 8 年于 2019 年 4 月 17 日门诊就诊。
患者于 2011 年 4 月初因乏力、食欲下降前往当地医院就诊，当时查肝功能异常，乙肝标志物阳性（具体不详），诊断慢性乙型肝炎，予以恩替卡韦抗病毒治疗，患者症状好转，服药 2 年后自行停药，停药时乙肝标志物及 HBV DNA 情况不详，未定期复查。2017 年 2 月无明显诱因再次出现全身乏力，食欲下降，进食少许食物后感腹胀，伴厌油腻、尿黄，无发热、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等不适，患者未予重视，仍坚持工作，2017 年 3 月 31 日自觉体重下降明显前往湘阴县 XX 医院门诊就诊，查肝功能：ALT 811U/L，AST 288U/L，腹部 B 超：肝胆脾胰双肾及甲状腺未见异常声像，完善相关检查后建议上级医院住院治疗， 2017 年 4 月 1 日来我院门诊以「转氨酶升高查因」收入我科住院治疗。既往 2011 年发现乙肝，无结核、伤寒等病史及密切接触史，无手术史，无外伤史，无输血制品史，无过敏史，预防接种史按计划进行。其母亲有乙肝病史，无冠心病、高血压、糖尿病家族史。体查：皮肤粘膜未见黄染，无肝掌、蜘蛛痣，无出血点，无瘀斑，无皮疹。全身浅表淋巴结无肿大。头颅无畸形，巩膜未见黄染。双肺部呼吸音清，无啰音。心率整齐，心音正常，听诊未闻及杂音，无心包摩擦音。入院查肝功能 ALT 498.6 U/L，AST 168.1 U/L，TBA 26 umol/L，TBIL 17 umol/L，DBIL 6.3 umol/L，ALP 154U/L，GGT 148U/L，ASTm 49U/L。乙肝五项定量 HBsAg 定量 104095 IU/ml，HBeAg 1245 IU/ml，HBcAb 9 IU/ml，HBV DNA 定量 1.63E+09 IU/ml，予以异甘草酸镁针、还原型谷胱甘肽针护肝治疗，恩替卡韦片抗病毒治疗，2019 年 4 月 9 日出院查肝功能 ALT 237.5 U/L，AST 79 U/L， TBIL 13.2 umol/L，DBIL 4.9 umol/L，后定期门诊随访。
门诊定期随访情况：
2017 年 4 月 26 日复查肝功能 ALT 217.6 U/L，AST 343.1 U/L， DBIL 7.1 umol/L， HBsAg 定量 36117.11 IU/ml，HBeAg 1034.96 IU/ml，HBcAb 11.63 IU/ml，HBV DNA 定量 1.05E+06 IU/ml。给予恩替卡韦片抗病毒治疗。
2017 年 7 月 14 日复查肝功能 ALT 正常，AST 正常，TBIL 19 umol/L，DBIL 7.9 umol/L， HBsAg 定量 2698.64 IU/ml，HBeAg 97 IU/ml，HBcAb 11.52 IU/ml，HBV DNA 定量 1.90E+03 IU/ml。给予恩替卡韦片抗病毒治疗。
2018 年 4 月 21 日复查肝功能正常， HBsAg 定量 3054.95 IU/ml，HBeAg 27.82 IU/ml，HBcAb 11.05 IU/ml，HBV DNA 定量 4.16E+02 IU/ml。给予恩替卡韦片抗病毒治疗。
2019 年 4 月初无明显诱因再次出现全身乏力、食欲下降一周，来我院门诊复查，体查：皮肤粘膜未见黄染，无肝掌、蜘蛛痣，无出血点，无瘀斑，无皮疹。双肺部呼吸音清，无啰音。心率整齐，心音正常，听诊未闻及杂音，无心包摩擦音。2019 年 4 月 17 日复查肝功能 ALT 51.5 U/L， HBsAg 定量 32750.49 IU/ml，HBeAg 1124.4 IU/ml，HBcAb 11.34 IU/ml，HBV DNA 定量 9.68E+06 IU/ml。诊断为病毒性肝炎慢性乙型。考虑耐药，耐药检测到 L180M+M204V 突变，给予富马酸丙酚替诺福韦抗病毒治疗。
二、临床诊治思维：
患者为青年男性，因反复乏力，食欲下降 8 年，实验室 B 超检查有脂肪肝，其母亲有乙肝病史，2011 年当地医院就诊给予 ETV 治疗，2017 年我院就诊给与 ETV 治疗，诊断为病毒性肝炎慢性乙型，脂肪肝成立。2019 年 4 月 17 日门诊复查肝功能 ALT 51.5 U/L， HBsAg 定量 32750.49 IU/ml，HBeAg 1124.4 IU/ml，HBcAb 11.34 IU/ml，HBV DNA 定量 9.68E+06 IU/ml。服用 ETV 治疗，2017 年 4 月至 2018 年 4 月病毒持续下降，2019 年 4 月 HBV DNA9.68E+06 IU/ml，考虑发生耐药，查耐药检测到 L180M+M204V 突变。分析病情：既往乙肝病毒标志物阳性>8 年，2019 年 4 月门诊复查提示病毒耐药，肝功能异常， LAM、LdT 和 ETV 敏感性下降，需更换零耐药抗病毒药物及富马酸丙酚替诺福韦或富马酸替诺福韦二吡呋酯。因考虑患者为 31 岁男性，有生育需求，且合并脂肪肝，同时又有乙肝家族史，优先选择富马酸丙酚替诺福韦抗病毒治疗。于 2019 年 4 月 30 日开始予以富马酸丙酚替诺福韦抗病毒，抗病毒治疗过程中，定期检测肝功能、乙肝全套及 HBV DNA 定量。
治疗随访：2017 年 7 月 25 日复查肝功能正常， HBsAg 定量 28678.17 IU/ml，HBeAg 895.54 IU/ml，HBcAb 11.26 IU/ml，HBV DNA 定量 1.82E+03 IU/ml。HBsAg、HBeAg、HBV DNA 均下降，ALT 复常。
三、总结：
该患者是一例使用恩替卡韦应答不佳继而发生耐药的患者。一项中国香港的回顾性队列研究表明：恩替卡韦治疗 12 个月应答不佳的患者继续原方案治疗 3 年累积病毒抑制率仅为 57.5%，依然有 43% 的患者不能应答，经过核苷类似物长期抗病毒治疗以后，患者 HBV DNA 长期低滴度复制会显著增加耐药率和 HCC 风险。该患者持续 ETV 抗病毒治疗，乙肝病毒标志物阳性>2 年继而发生耐药，今后碰到恩替卡韦治疗 12 个月应答不佳的患者需尽早更换抗病毒药物，降低耐药率和 HCC 发生的风险，且该类患者需按时在专科医生的指导下随访。同时该患者合并脂肪肝，又有乙肝家族史，EASL 2017 指出该类患者人群为 HCC 的高危人群，应对这类患者选择更优的抗病毒药物。富马酸丙酚替诺福韦是新型替诺福韦靶向前体药物，具有更强大的血浆稳定性，可以更加有效的将有效成分传递给肝细胞，较低剂量即可发挥强大的抗病毒作用；尚未发现基因型耐药突变，针对已鉴定出来的耐药突变病毒株有强力的抑制作用；对于肝癌的发生率的下降可能更加有优势：不同的 NA 药物降低肝癌风险的作用可能存在差异，与 HBV DNA 复制的持续抑制、HBsAg 滴度的下降、ALT 的复常均有关系，而富马酸丙酚替诺福韦在这些方面存在着更大的优势。该患者服用富马酸丙酚替诺福韦后 HBsAg、HBeAg、HBV DNA 均下降，ALT 复常。富马酸丙酚替诺福韦是该类患者的理想选择之一。
