一、病例介绍
患者张**，男性，34 岁，既往无手术及外伤史，无肾病史，否认输血史。患者 4 年前体检时发现乙肝表面抗原、e 抗原、c 抗体阳性（大三阳），肝功能正常，肝脏影像学未见特殊，无乏力、纳差、腹胀等不适，当时考虑乙肝病毒携带，门诊定期复诊。2018 年 2 月我院门诊定期检查肝功能异常：总胆红素正常，ALT125U/L、AST44U/L，乙肝五项定量： HBsAg 23739IU/ml、HBeAg 1706.27S/Co、HBc-Ab 8.70S/Co，HBV DNA：2.17×108IU/ml，肾功能、上腹部 B 超检查未见异常，遂住院行肝穿刺检查（肝脏病理提示慢性乙型肝炎 G2S1）。诊断：慢性活动性乙型肝炎，予以富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）联合聚乙二醇干扰素抗病毒治疗。随后复查病毒持续下降，至 2019 年 5 月查乙肝五项定量： HBsAg 3716IU/ml、HBeAg 229.9S/Co、HBc-Ab 6.37S/Co，HBV-DNA <500IU/ml，但查肌酐较前上升至 106umol/L，尿常规：尿蛋白 1+。查体：神志清楚，精神可，皮肤巩膜未见黄染，无肝掌、无蜘蛛痣，心肺听诊无异常，肝区触诊无异常，移动性浊音（-），四肢无浮肿。分析病情：患者中年男性，目前诊断明确，无高血压、糖尿病及慢性肾病等基础疾病，TDF 联合干扰素抗病毒治疗，获得良好病毒、生化学应答，此次抗病毒治疗过程中出现尿蛋白转阳，肌酐升高，考虑出现 TDF 不良反应：肾毒性，调整方案为富马酸丙酚替诺福韦（TAF）单药治疗。7 月 25 号复查仍处于病毒学、生化学应答良好，肌酐 105 umol/L, 肌酐无明显下降, 考虑可能由于换用 TAF 时间太短，而肌酐恢复需要较长时间随访观察，建议继续 TAF 单药治疗，定期随访观察。
二、专家点评
本病例特点：1. 患者依从性良好，抗病毒指证明确，抗病毒治疗及时。2. 患者起始给予 TDF 联合干扰素抗病毒治疗后肝功能恢复正常，乙肝 DNA 转阴，获得良好病毒、生化学应答，此后长期门诊随访，定期复诊及时发现药物不良反应。3. 患者血肌酐上升的原因，可能与慢性 HBV 感染、TDF 应用出现肾小管损伤有关，但在肾功能受损的情况下，换用对肾功能影响更小的 TAF 是正确的选择。4. 替诺福韦酯抗病毒作用强、耐药率低，但其肾毒性仍是不容忽视的问题，长期抗病毒治疗需密切随访，富马酸丙酚替诺福韦（TAF）血浆浓度为 TDF 的十分之一，且 TAF 在血浆中稳定性高，较低剂量即可发挥强大的抗病毒作用，肾脏、骨病、钙磷代谢影响少，安全性高，大大降低了基于肾小管损害而发生的骨密度降低的风险。
三、治疗体会：
替诺福韦酯抗病毒作用强、耐药率低，但其肾毒性、骨损害仍是难以忽略的问题。据文献报道，在替诺福韦酯长期治疗过程中，2.2% 的患者发生血肌酐较基线升高 ≥ 0.5 mg/dl，1% 的患者发生肌酐清除率低于 50 ml/min.1.73m2，长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。本例患者血肌酐升高，尿蛋白转阳，最终更换为富马酸丙酚替诺福韦治疗。TAF 是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，TAF 不在血液中水解，在进入肝细胞后才水解为替诺福韦，替诺福韦随后被细胞内的激酶磷酸化，成为具有药理活性的替诺福韦二磷酸盐。替诺福韦二磷酸盐由 HBV 逆转录酶整合入病毒的 DNA，从而导致 DNA 链合成的中断。且丙酚替诺福韦（TAF）是一种新的替诺福韦前体药物，其代谢途径中关键酶羧酸酯酶 1 主要在 HBV 感染的肝细胞中表达，所以 TAF 具有靶向性，使得肝细胞内只需接近 300 mg 的 1/10(25 mg) 就足以发挥作用。也正是 TAF 的靶向性及入胞才水解的特性，TAF 在血浆中稳定性高且浓度低，血液中暴露的 TFV 经由循环进入肾小管的量也因此大幅度降低，直接靶向肝脏，不在肾小管细胞中堆积，因而对肾脏的安全性更高。TAF 在该患者中可在有效抑制病毒复制的同时维持良好的肾功能，TAF 能够在实现抑制 HBV 复制的同时肾功能亦得到改善。
