世界肝炎日,专家带你补「肝」货

2019-08-16 16:31 来源:丁香园 作者:
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今年的 7 月 28 日,是第 9 个世界肝炎日。


今年世界肝炎日的主题是「为消除肝炎投资」 。作为传染病筛查和检测领域的领导者,珀金埃尔默致力于为临床检验提供更优质、完善的传染病筛查解决方案,并持续加强对传染病检测试剂性能的改进和探索,为临床检验人员及患者提供更多可能。


在 7 月 28 日世界肝炎日即将到来之际,我们有幸邀请到北京大学人民医院杨瑞锋副研究员来到「珀金埃尔默专家论坛」,与我们分享当今病毒性肝炎在诊疗过程中的新进展。


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世界卫生组织提出在 2030 年前全面消除病毒性肝炎的宏伟目标,掐指一算,仅剩 10 余年。在今年的 7 月 28 日,也就是第 9 个世界肝炎日来临之际,面对我国仍旧庞大的 HBV 感染人群和慢乙肝患者,面对我国数量庞大但大部分仍难以被找出的慢丙肝患者,我们对完成目标感到「压力山大」。如何在现今肝炎诊治的框架下,充分利用现有检验标志物,尤其是核酸检测指标,高效诊断感染,科学指导选择药物和预测疗效,是摆在我们每一位临床和体外诊断人面前的重要课题。


一、高敏 HBV DNA 检测方法——诊断重要性仍无可替代


1. 各肝病学会均推荐使用「高敏」HBV DNA 检验试剂


目前全球各肝病学会均推荐使用 10-12 IU/ml 检测下限的 HBV DNA 检验试剂,这是考虑到,高灵敏度 HBV DNA 试剂有其重要的价值。


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2. 献血者血液中 0.8 拷贝/ml 或 0.15 IU/ml 的 HBV DNA 即可导致受血者被感染——HBV DNA 筛查试剂再灵敏似乎都不为过


来自斯洛文尼亚的一项大规模血站调研结果表明,献血者血液中如果检测到总量为 16 拷贝或 3 IU,或 0.8 拷贝/ml 或 0.15 IU/ml 的 HBV DNA,即可导致受血者被感染[1]。该研究调取了 70 余万份样本及数据,发现 3 例献血者使用灵敏的商品化 HBsAg 和 HBV DNA 试剂,结果均为「阴性」,但仍然导致 9 例受血者被感染,感染者体内病毒株核酸序列与供者相比,一致性>99%。当前主流的 HBV DNA 定性或定量检测试剂的灵敏度,都远远达不到这个灵敏度,不过,是否需要进一步提高灵敏度,需考量成本效益问题,同时,也需考虑高灵敏试剂避免交叉污染和气溶胶污染的问题。


但无论如何,HBV 有如此强的传染性,进一步刷新了我们的认知,也提示我们 HBV DNA 检测试剂可能再灵敏都不为过。


3. 诊断隐匿性 HBV 感染和预防免疫缺损人群 HBV 再激活——同样需要高灵敏 HBV DNA 试剂


OBI 定义为,现有的灵敏试剂检测 HBsAg 为「阴性」,但肝脏细胞内存在具有完整复制活性的松弛环状 DNA(rcDNA,即一般意义上的 HBV DNA)或 cccDNA,或能在血清中检测到 HBV DNA,但血清 DNA 一般<200 IU/ml[2,3]。OBI 患者血清病毒载量极低(<200 IU/ml),依赖于灵敏的 HBV DNA 试剂得以诊断。


HBV 再激活主要发生于非活动性 HBsAg 携带者或隐匿性 HBV 感染(OBI)者,特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。HBV 再激活若不及时治疗,可为暴发型肝衰竭导致死亡,临床后果及其严重。HBV 再激活的定义并不完全统一,但大同小异。若 HBV DNA 基线值为阳性,在此基础上增高 10-100 倍便可诊断再激活;若基线 HBV DNA 为阴性但转阳,亦可诊断[4-6]。由此可见,HBV 再激活的诊断不仅依赖于 HBV DNA 检测,也涉及试剂的 LOD——高灵敏 HBV DNA 试剂助力准确诊断再激活,指导临床及早进行干预。


4. 启动抗病毒治疗的 HBV DNA 界定值趋于越来越低——强效、低耐药口服药物的推广让我们更积极地启动乙肝治疗


现今的乙肝治疗指南,已将乙肝肝硬化患者的治疗指征,从以前的 HBV DNA>200 IU/ml,拓展为「HBV DNA 阳性」即启动治疗。


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随着以恩替卡韦为代表的极为廉价(现在这个药一年治疗费用仅需 200 元左右)但强效、低耐药的口服药物的普及,抗病毒治疗的适应患者群可能会进一步拓展。例如,如果 HBV 感染者出现持续的肝脏炎症(例如 ALT 升高)且排除其他原因引起的肝炎,现有指南推荐 HBV DNA>2000 IU/ml(HBeAg 阴性)或 20000 IU/ml(HBeAg 阳性)方启动抗病毒治疗[6],可能在未来更新的指南中,也会建议 HBV DNA 阳性即启动治疗,从而更早控制病毒复制,减少肝硬化和肝细胞肝癌的发生率。此时,自然也需借助灵敏的 HBV DNA 试剂来找出需要治疗的对象。


二、高灵敏度、全程自动化的HBV DNA 检测平台有市场竞争优势


目前的核酸检测以基于 Taqman 探针的实时荧光 PCR 技术占绝对主导地位,但依赖核酸序列扩增(NASBA)、转录介导扩增(TMA)等恒温扩增技术,以及数字微液滴扩增技术(ddPCR)等,亦占有小部分市场份额。


但各技术平台应紧密贴合临床和血站的检验日常需求,核酸提取、PCR 和结果分析的全程自动化是核酸检测的必然趋势,拥有自动化操作平台、内部质控参数完备(比如对内标循环阈值 [Ct] 值的严格限定、对 PCR 扩增曲线的具体限定等)、防污染措施严格的品牌,会在市场竞争中获得优势。此外,基于微流控芯片技术的快速核酸检测试剂(POCT),以其简便的操作、并不逊色的检测灵敏度,也会成为未来检验研发的热点。


三、总结


HBV 具有极强的传染性,众多隐匿性感染者可能是病毒传播的来源之一,同时,他们也是 HBV 再激活的高危人群,需依赖灵敏的 HBV DNA 进行准确诊断;现有的传统乙肝治疗方案,尚无法根除病毒,但强效、低耐药且极为廉价的口服药物允许我们更积极地启动抗病毒治疗,这也要依赖高灵敏度的 HBV DNA 检验结果。


参考文献:

1. Gut. 2019, 68:313-21.

2.JHepatol. 2019, doi: 10.1016/j.jhep.2019.03.034.    

3. 中华预防医学杂志. 2019, doi:10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2019.05.002.

4.Gastroenterology. 2017, 152:1297-1309.

5.Gastroenterology. 2015, 148:215-9.

6. 中华肝脏病杂志.2015, 23:888-905.

编辑: 高薇

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