引言：近日，领星携手解放军总医院第一医学中心肝胆外科卢实春主任团队先后在中文核心期刊《中华肝胆外科杂志》以及 SCI 学术期刊《Journal of ImmunoTherapy of Cancer》（IF：8.374）中发表了与难治性肝胆肿瘤精准医疗临床实践相关的学术论文。
精准医学是新近发展起来的以个体化医疗为基础、基因测序及生物大数据科学交叉应用的新型医学概念和医疗模式。随着精准医学理念的不断深入，对肿瘤治疗策略也提出了更高的要求，如寻找新的癌症驱动基因、信号通路和治疗靶点来精准选择靶向药物，用相关生物标志物预测疗效与预后等。
在肝胆肿瘤的临床实践中，虽然肿瘤 R0 切除术仍然是治疗肝胆肿瘤的基石，但肝胆肿瘤术后复发仍是影响患者远期生存的重要因素。以肝细胞癌根治性切除术为例，虽然术后 5 年生存率可达 45%～56%，但 5 年复发率高达 80% 以上。而当复发患者如果出现肝内多处转移、侵犯肝内血管或形成癌栓、全身多处转移、侵犯肝脏邻近组织及脏器、腹腔淋巴转移、腹膜腔种植转移等情况时，在临床上将意味着失去继续治疗的可能及手段。
因此，对于这些术后难治性复发患者所面临的严峻治疗现实，亟待新的有效治疗手段被开发。在此次发表的其中一篇论文中，卢主任团队提出了新的联合多学科治疗（neo-combined multidisciplinary therapy, n-CMDT）模式，即在二代测序技术（全外显子测序）和磷酸化蛋白质组学技术等检测结果的基础上选择多种方案的联合治疗，包括手术、放疗、化疗、介入治疗、靶向治疗和免疫治疗，从而使患者获得最佳的临床获益。其中，以多靶点酪氨酸激酶抑制剂及免疫检查点阻断剂联合治疗为代表的精准医学临床应用有潜力成为延长患者生存期的主要方案。
在这两项研究成果中，领星作为肿瘤分子病理专家满足了卢主任团队临床研究中的基因检测需求。此外，领星的临床全外显子组测序（CWES）产品还能针对不同基因突变的结果指导临床医生用药，为个体化诊疗模式的实现提供帮助。值得一提的是，领星还建立了中国人群基因变异谱（GenomiCare Database），总结了中国肝胆肿瘤人群基因变异的总体特征。
卢实春主任积极参与领星的「千人行」项目，通过分析解放军总医院第一医学中心肝胆外科门诊及住院诊治的 52 例处于肝胆肿瘤术后难治性复发阶段患者的治疗经验，初步探索了精准医学联合治疗对肝胆肿瘤术后难治性复发患者的治疗价值。
以下为该研究的摘要部分。
题目：肝胆肿瘤术后难治性复发患者的精准医学临床实践
目的：总结肝胆肿瘤术后难治性复发患者应用靶向与免疫联合精准治疗的初步临床效果，探讨精准医学时代多学科综合治疗在肝胆肿瘤术后难治性复发患者治疗中的价值。
方法：前瞻性收集解放军总医院第一医学中心肝胆外科 2016 年 6 月至 2019 年 1 月门诊及住院诊治的 52 例肝胆肿瘤术后难治性复发患者资料，其中男性 37 例，女性 15 例，年龄（56.2±8.5）岁。基于二代基因测序和其他基因或蛋白组学指标检测结果，为患者制定最适合的治疗方案。随访并使用修订的实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估疗效。
结果：52 例患者随访 3～31 个月，中位随访时间 7 个月。影像学完全缓解（CR）14 例，部分缓解（PR）8 例，稳定（SD）14 例，疾病进展（PD）16 例（其中死亡 4 例），总的客观缓解率（ORR）为 42.3%（22/52），疾病控制率（DCR）为 69.2%（36/52）。中位无进展生存期为 7 个月。6 个月生存率、1 年生存率分别为 100.0%（48/48）和 87.5%（21/24）。
（图片来源于原文）
结论：精准医学理念在肝胆肿瘤术后难治性复发患者治疗中有良好的指导作用，多靶点酪氨酸激酶抑制剂合并免疫检查点阻断剂联合治疗方案可获得较好的疾病控制率，建议临床上进一步推广使用。
原文链接：
https://mp.weixin.qq.com/s/4 GObS6 cM90JcEcqGyxfWFw
在这项研究中，领星为其中 41 名患者提供了基因检测服务，并将这 41 例临床病例的基因测序结果与领星建立的 GenomiCare Database 进行了比对，结果显示基本符合中国人群的总体特征，具体的基因变异情况如下：
（图片来源于原文）
该研究中，在靶向治疗联合射频、介入、化疗等局部治疗的肝癌肝移植术后复发患者中，部分患者最终可以实现影像学完全缓解的效果。虽然这部分病例在上述治疗方法联合应用时取得了较好的效果，但还需要增加更多的病例证据来支持。
在第二项研究中，领星协助卢主任团队报道了 2 例具有高插入-缺失突变 (Insertion–deletion mutations, indels) 的 IIIb 期肝内胆管细胞癌（ICC）根治术后难治性复发的病例，使用免疫检查点抑制剂加放化疗的综合治疗后获得影像学完全缓解并得到长期生存，为具有此类基因突变特点的胆管细胞癌探索了一种潜在有效的治疗方案。
以下为该研究的摘要：
题目：Two cases of intrahepatic cholangiocellular carcinoma with high insertion-deletion ratios that achieved a complete response following chemotherapy combined with PD-1 blockade
案例介绍：两名患有 IIIb 期复发 ICC 的患者在分别接受了 7 个月和 4 个月的化疗联合 PD-1 抑制剂治疗后，MRI 和 PET-CT 结果显示两个患者都达到了影像学完全缓解（CR）。截至目前，已分别持续缓解了将近 16 个月和 13 个月。
全外显子组测序和免疫组织化学分析显示，两名患者的微卫星稳定（MSS），错配修复（MMR）未缺失，PD-L1 表达水平低，肿瘤突变负荷（TMB）分别为 2.95 突变/ Mb 和 7.09 突变/ Mb。患者 2 具有已知与免疫疗法敏感性相关的 TP53 突变和 PTEN 突变，以及与免疫疗法抗性相关的 JAK2 突变。患者 1 未发现与已知免疫疗法反应相关的突变。在两名患者中具有共性的是，其插入-缺失率（分别为 48% 和 66.87%）显著高于在一项纳入了 71 名 ICC 患者的研究中确定的中位数 12.77%。而与其它 6 名单独或与化疗联合使用 PD-1 抑制剂治疗后显示部分反应、病情稳定或疾病进展的 ICC 患者相比，他们在 PD-L1 表达情况，TMB，MSI 和 MMR 状态上都没有差异，仅在两名 CR 患者中发现其 indel 频率显着较高。
结论：这两个病例表明，除了 PD-L1 表达，TMB，MSI 和 dMMR 之外，indel 可能是 ICC 患者 PD-1 阻断反应的新预测因子，并需要进一步的临床研究。
原文链接：
https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-019-0596-y
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