感谢由河南省肿瘤医院聂彩云医师提供的精彩案例
聂彩云医师
河南省肿瘤医院内科，主治医师，医学博士
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤 MDT 分会全国委员
河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员
河南省抗癌协会腹膜后肿瘤专业委员会第一届委员会委员
CSCO 中国晚期结直肠癌生存优化项目优秀诊疗思路奖
发表论文 10 余篇，参编著作 1 部
主持科研课题 1 项
▊ 病历陈述
女性患者，50 岁，2013 年 6 月因「无意间发现右乳肿块」就诊于当地医院，空心针穿刺活检病理确诊为右乳癌，于 2013 年 06 月 21 日在该院行「右乳癌改良根治术」。
术后病理：右乳腺浸润性导管癌，肿瘤大小 3 cm，右乳乳头、皮肤切缘和切口内未见癌浸润和残留，腋下淋巴结 9/15 见癌转移；
免疫组化：ER（+）、PR（-）、Her-2（++）、Ki-67（60%）。
治疗方案：术后行「TEC」方案化疗 6 周期，具体为：表柔比星 50 mg d1、多西他赛 120 mg d1、环磷酰胺 80 mg d1-d5，续贯放疗 6 周期，具体为：部位：胸壁+锁骨上，剂量：2 Gy×25 次，后口服「他莫昔芬 10 mg bid」内分泌治疗。
该患者为乳腺癌，根据术后病理结果，分期为 IIIA 期（pT2N2M0），目前我们无法获取患者术前临床查体情况及当时影像学检查资料，但根据术后病理分期情况，患者初诊时应为局部晚期乳腺癌。
按照 2018 版 CSCO 乳腺癌诊疗指南[1]，满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：1）肿块较大 (> 5 cm)；2）腋窝淋巴结转移；3）HER-2 阳性；4）三阴性；5）有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。因此，对于该患者，初诊优选策略为新辅助化疗。
乳腺癌进入分子分型时代，分子分型已经成为指导乳腺癌治疗的基础参考指标，以分子分型差异为依据，进行乳腺癌分子分型，对个体化治疗方案的选择具有重要的参考价值[2]。随着驱动基因重要性的不断增强，明确判断 HER-2 状态成为分子分型诊断的重要原则。参考我国《乳腺癌 HER-2 检测指南（2014 版）》[3] 和《人表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌临床诊疗专家共识 2016》[4]，应当对所有乳腺浸润性癌进行 HER-2 状态检测。HER-2 的检测须在资质良好的病理实验室进行免疫组织化学（IHC）检测或原位杂交（ISH）检测。对于该患者，术后病理免疫组化提示 Her-2（++），应进行原位杂交（ISH）检测以明确诊断 Her-2 状态，确定是否需要进行辅助抗 Her-2 靶向治疗。
据统计，中国绝经前女性早期乳腺癌患者中 50%～60% 为激素受体阳性，辅助内分泌治疗是降低这类患者复发风险的重要手段，如采用他莫昔芬治疗 5～10 年已经成为绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的标准内分泌治疗方式[5-6]。但新的循证医学数据， 例如 SOFT 和 TEXT8 年随访数据[7]、ASTRRA 研究[8] 和 HOBOE-2 研究[9]，都证实联合卵巢功能抑制的治疗方案能为绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者带来获益。根据中国抗癌协会乳腺癌专业委员会编写的《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识 (2018 年版)》[10]，推荐中高风险绝经前激素受体阳性乳腺癌患者应接受卵巢功能抑制的内分泌治疗。对于该患者，初诊年龄 44 岁，绝经前，临床评估高危，辅助内分泌治疗优选方案应为卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）联合芳香化酶抑制剂 AI 治疗。
肿瘤复发：患者右乳癌术后 1 年 8 个月（2015 年 02 月），「他莫昔芬」内分泌治疗期间发现右肩部肿物，大小约 0.8 × 0.8 cm，质硬，活动度差，边界清，无触痛。
至当地医院行超声检查结果回示：右肩部实性结节，双侧锁骨上淋巴结肿大，双侧腋窝、左乳及右胸壁未见异常，胆囊壁毛糙，右侧卵巢内小囊肿。胸片：两下肺纹理增粗、紊乱，右肺陈旧性肺结核。患者未予重视，未行治疗。
后患者肩部肿物明显增大，大小约 2.0 cm×2.0 cm，3 个月后（2015 年 05 月）就诊于我院，行「右肩部皮下肿物切除术」，病理回示：（右肩部皮下肿物）低分化癌浸润/转移， 结合形态及病史， 考虑乳腺来源；IHC：ER（80%）、PR（5%）、Her-2（3+）、Ki-67（70%）。
同时借原乳腺手术病理切片至我院病理会诊，病理会诊回示：（右乳腺）浸润性癌， 非特殊型， 组织学分级 II 级。并完善免疫组化检查， 结果回示：ER（90%）、PR（3%）、Her-2（3+）、Ki- 67（60%）， 同时完善 Her-2 FISH 检查， 结果回示：Her-2 基因扩增（图 1）。
图 1 病理活检报告以及乳腺癌预后/预测因子检测报告
完善 PET/CT 检查（2015 年 06 月 03 日），结果回示：1）颈部右侧 II、IV 区、双侧锁骨上、纵膈 1、2、4、5、6、8、9 区、右侧内乳淋巴结引流区、右侧心膈角、右侧膈上淋巴引流区、左肺门、腹膜后多发软组织结节影，代谢活跃，考虑为多发淋巴结转移；2）右侧胸膜多处不规则增厚，代谢增高，考虑转移，右侧胸腔积液；3）肝左外叶低密度影，代谢未见异常，考虑囊肿；4）右上臂内侧皮下及右前胸壁皮下软组织影，代谢增高，考虑转移。
▊ MDT 讨论及诊疗过程
目前患者诊断明确，为右乳腺癌术后多发转移（多发淋巴结转移、右侧胸膜转移、右上臂右肩部皮下转移）IV 期，Luminal Her-2 型。对于这样一个晚期乳腺癌患者，如何选择治疗方案，我们进行了 MDT 讨论。
放疗科：晚期乳腺癌放疗主要针对脑转移、骨转移等病灶，控制病情或缓解症状，此患者暂不考虑。
外科：晚期乳腺癌手术治疗的价值目前仍存在争议，且该患者为多发淋巴结、胸膜转移，暂不考虑手术治疗。
肿瘤内科：包括化疗、内分泌治疗及靶向治疗在内的内科治疗是晚期乳腺癌的主要治疗手段。
因此，MDT 会诊意见认为该患者需接受内科解救治疗，但化疗、内分泌治疗及靶向治疗，这三大治疗手段，我们应如何选择？
首先，患者免疫组化及 FISH 检测提示 Her-2 阳性，对于晚期乳腺癌内科治疗方案的选择，第 4 版的晚期乳腺癌国际共识 ABC4 指南推荐[11]，对于既往未接受过曲妥珠单抗辅助治疗的 HER-2 阳性复发转移乳腺癌，以曲妥珠单抗为基础联合治疗是这部分患者晚期一线治疗标准方案，应在早期对所有 HER2 阳性晚期乳腺癌患者提供抗 HER2 治疗。因此，患者需要接受以曲妥珠单抗为基础的靶向治疗。
应该联合化疗还是内分泌治疗呢？
ABC4 指南推荐，晚期乳腺癌一线治疗方案的选择，需要充分考虑肿瘤生物学特征、肿瘤负荷、患者一般情况、社会经济学等因素。结合患者辅助内分泌治疗小于 2 年内复发，考虑原发性内分泌耐药，那么在 2018 版的 CSCO 乳腺癌诊疗指南中，如果激素受体阳性但对内分泌治疗耐药，考虑首选化疗。综合考虑，对该患者推荐行化疗联合靶向治疗。在药物选择方面，患者既往曾接受过蒽环类及紫衫类化疗，同时患者一般状况良好，考虑给予患者联合化疗方案。
一线治疗方案：基于指南推荐、MDT 会诊意见，从 2015.06.04-2015.09.18，患者行 GP 方案化疗 6 周期，具体为：吉西他滨 1600 mg d1，d8+顺铂 30 mg d1-3,Q21d；患者耐受性好，化疗后出现 1 度的消化道反应和 2 度的骨髓抑制，经对症治疗后好转。同时行曲妥珠单克隆抗体针靶向治疗，方案为：赫赛汀 8 mg/kg 首剂、6 mg/kg 序贯。
疗效评价：在治疗期间，2 周期、4 周期、6 周期后疗效评价，CT 提示：右侧胸膜下结节，较前缩小，纵膈内多发肿大淋巴结，较前缩小， 疗效评价为部分缓解（partial remission，PR）(图 2)。
图 2 患者 CT 影像学评价（2015 年 8 月 26 以及 10 月 9 日）
本阶段小结：患者乳腺癌术后，行术后辅助化疗、放疗及内分泌治疗，未行靶向治疗，DFS 时间 20 个月，后出现复发转移，给予一线化疗、靶向治疗，疗效评价 PR。患者目前已行 6 周期的联合化疗方案，那么接下来，我们考虑给予患者维持化疗。
注：维持化疗是指通过诱导化疗使肿瘤得到控制，达到完全缓解（complete remission，CR），PR，疾病稳定（stable disease，SD）以后，为了延缓肿瘤的进展，而采用更多化疗疗程的一种给药策略，维持化疗也是晚期乳腺癌重要的治疗模式。
我国学者针对晚期乳腺癌卡培他滨单药维持化疗进行了数项研究[12–13]，综合已有的研究，卡培他滨在晚期乳腺癌维持治疗中的疗效与安全性良好。
维持化疗方案：GP 联合方案一线化疗 6 周期后，从 2015.10-2018.04 给予「卡培他滨」口服维持化疗，同时继续给予曲妥珠单克隆抗体针靶向治疗应用至 1 年。患者领完曲妥珠单抗赠药后，由于左心室射血分数下降及经济原因停用赫赛汀。
疗效评价：卡培他滨维持化疗期间，CT 提示：右肺上叶炎症，范围较前变化不大，纵膈内多发小淋巴结，较前相仿，疗效评价为 SD（图 3）。
图 3 患者 CT 影像学评价（2015 年 10 月 9 日以及 2017 年 12 月 13 日）
疾病进展：在卡培他滨维持治疗 2 年半后，2018 年 04 月复查 CT 提示：右肺多发结节影，较前增多，纵膈多发肿大淋巴结，较前增多、增大， 提示病情进展（progressive disease，PD）（图 4）。
图 4 患者 CT 影像学评价（2017 年 12 月 13 日以及 2018 年 4 月 9 日）
病情再次进展后，对于后续治的疗方案又该如何选择？
为此，随后我们对患者肺部转移灶进行了穿刺活检，对新的肿瘤组织进行了肿瘤全外显子测序（图 5）。
图 5 肿瘤组织全外显子测序结果
全外显子测序发现了包括 AXL、ERBB2、FGF3 等基因在内的多种肿瘤关键驱动基因突变。同时发现了多种相应的在国内已可及的靶向治疗药物，这也为肿瘤后续的治疗指明了方向，带来了新的希望。
在对测序结果进行了全面细致的分析后发现，Her-2 基因为该患者最为关键的肿瘤驱动基因。患者经过一年半的停药，左心室射血分数也恢复正常，同时新的医保政策出现，曲妥珠单抗大幅度降价，全外显子测序显示 A 类的推荐，患者最后接受了重新启用曲妥珠单抗。
二线治疗方案：2018.04 起行二线治疗，长春瑞滨 40 mg d1，d8，Q21d，同时联合曲妥珠单克隆抗体针靶向治疗。
疗效评价：2 周期、4 周期后疗效评价，2018.07.16 CT 提示：右肺多发结节影，较前缩小，纵膈多发肿大淋巴结，较前缩小，疗效评价为 PR。
6 周期后疗效评价，2018.08.29 CT 提示：右肺多发结节影，较前相仿，纵膈多发肿大淋巴结，较前相仿，疗效评价为 SD（图 6）。
图 6 患者 CT 影像学评价（2018 年 4 月 9 日、2018 年 7 月 16 日以及 2018 年 8 月 29 日）
赫赛汀靶向治疗明显改善了患者的生活质量，然而，不可避免的是，靶向治疗也同样会出现耐药问题，及时发现靶向治疗耐药情况以调整治疗方案尤为重要。外周血循环肿瘤 DNA 监测可反映患者在各阶段的治疗效果，评价治疗疗效，并监测早期耐药，帮助选择、优化或者及时调整用药方案。
在二线治疗期间，患者定期进行了了外周血 ctDNA 的监测，显示外周血 ctDNA 的丰度呈现连续明显下降，这也与患者临床治疗疗效一致（图 7），且未发现靶向治疗耐药相关的突变位点。
图 7 外周血循环肿瘤 DNA 检测
尽管二线治疗取得不错的疗效，但患者出现骨髓抑制、体力下降等不良反应，患者认为不良反应不能耐受，拒绝继续接受化疗，那么对于 HER-2 靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后，可考虑使用 HER-2 靶向治疗联合芳香化酶抑制剂维持治疗。在药物选择方面，患者既往曾接受过 TAM，2018CSCO 晚期乳腺癌内分泌治疗 I 级推荐为 AI 或氟维司群。考虑患者病情，于 2018.09.10 起行维持治疗，来曲唑 2.5 mg，Qd，同时继续行曲妥珠单抗靶向治疗。到目前为止，患者病情稳定，生活质量良好。
▊ 案例总结
患者乳腺癌癌术后，行术后辅助化疗、放疗及内分泌治疗，未行靶向治疗，无病生存期（disease-free survival，DFS）时间 20 个月，后出现复发转移，给予一线化疗、靶向治疗，疗效评价 PR。后给予「卡培他滨」维持化疗，复查病情稳定， 无进展生存期（progression-free survival，PFS）时间 30 个月。后病情进展，给予二线化疗、靶向治疗，疗效评价 PR 后 SD，PFS 时间 4 个月。后患者不能耐受化疗不良反应，给予内分泌治疗联合靶向维持治疗。患者目前的总生存期（overall survival，OS）已达到了 68 个月。
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