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范文哲医师
中山大学附属第一医院肿瘤介入科医学博士、副教授、副主任医师、硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤微创与综合治疗委员会委员
广东临床医学会肿瘤微创诊疗专业委员会青年副主任委员
广东省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会青年委员
主持国家自然科学基金青年项目 1 项、教育部博士点基金 1 项、广东省自然科学基金项目 1 项，参与国家自然基金 4 项及省级科研项目 3 项；
作为秘书编著《肝癌微创介入治疗学》，参与编著《介入放射学临床和实践》（第三版）；分别以第一作者在 JVIR、Oncologist、PlosOne、Oncotarget、BMC Cancer、Oncology Research and Treatment 等杂志发表 SCI 8 篇，以及国内核心期刊 10 余篇。
▊ 病例资料
管床医生陈述病史：患者女性，61 岁。2014 年 12 月主诉「体检超声发现肝占位 1 周」入院，既往乙肝 10 余年，无规律服用药物，无肿瘤家族史。
外院超声提示：肝右叶占位，位于肝右叶，大小约 5 cm，边界清楚，考虑肝细胞癌。
查体：体温为 36.7℃，心率为 77 次/分，血压为 113/72 mmHg。腹部无局部膨隆，腹软，未触及明显包块，全腹无压痛、反跳痛，无移动性浊音，肠鸣音正常。入院后完善相关检查，见下图 1。
图 1 患者实验室检查及体能评分
放射诊断医生汇报影像学检查：2014 年 12 月上腹部 CT 平扫扫描可见肝右叶 S7 低密度类圆形肿块影，边界清晰，大小 5.5 cm，动脉期增强扫描可见肿块明显强化，门脉期肿块强化较肝实质低。肝 S4 段见类似强化子灶。门静脉及肝静脉完整，未见明显血管充盈缺损等癌栓征象（图 2）。
图 2 患者术前 CT 检查图像
▊ 第一次 MDT 讨论
肝胆外科医师：根据患者病史及检查资料，肝细胞癌诊断明确，依据为：（1）乙型病毒性肝炎背景；（2）超声提示肝细胞癌，CT 典型肝细胞动脉期快速增强、门脉期快速减退征象。根据肝内主瘤灶大于 3 cm、个数 2 个、肝功能 Child-pugh A 级、PS 评分 0 分、BCLC 分期决策为 B 期、TNM 分期 T2N0M0, IIa 期。首选 TACE 为主的综合治疗。根据 2011 年我国原发性肝癌诊疗规范，患者病灶为可切除病灶，可行切除治疗，S4 子灶可行术中根治性消融治疗（图 3 和图 4）。
图 3 BCLC 分期与治疗策略
图 4 2011 年我国肝癌诊疗规范
患者于 2015 年 1 月 16 日行肝 S7 HCC 切除术、术中 S4 子灶射频消融术及胆囊切术。
病理科医师：术后病理结果提示肝细胞癌，梁索型，II-III 级，Hepatocyte（+），CK19（-），vimentin（-），Actin（-），CD117（+），CD34（-），DOG-1（-）（图 5）。
图 5 患者术后病理结果
介入科医师：2016 年 6 月复查 MR 提示肝左叶新发两个子灶，大小约 0.5 cm 及 0.9 cm，由于病灶孤立较小，可行微波消融术。患者于 2016 年 6 月分别进行 CT 引导下肝左叶子灶微波消融（图 6）。
图 6 2016 年 6 月（第 1 次消融）
介入科医师：2017 年 4 月因肝右叶多发子灶，行 TACE 术，术中血供不丰富，可见散在碘油沉积，由于第二次复发，为预防术后复发需结合靶向治疗。因多吉美为一线用药金标准，故患者开始口服多吉美（图 7）。
图 7 2017 年 4 月（第 1 次 TACE）
2017 年 9 月因肝内多发子灶，行 TACE 术，术中碘油沉积稀散，血供不丰富（图 8）。
图 8 2017 年 9 月（第 2 次 TACE）
分析血供不丰富的原因之一是肿瘤性质，二是靶向药抑制血管生成，考虑 TACE 治疗效果欠佳，因此联合消融治疗。目前多吉美已服用 5 个月，故考虑多吉美耐药的可能性大，予更换靶向药，因二线标准治疗药物瑞戈菲尼国内没有上市， 故改用国产三期临床试验 VEGFR-2 受体抑制剂-艾坦。
2017 年 9 月对肝内子灶分别进行消融，术后口服艾坦，见图 9。
图 9 2017 年 9 月（第 2 次消融）
2018 年 6 月复查 MR：肿块无血供，无新发病灶（图 10）。
图 10 2018 年 6 月患者复查 MR
2018 年 8 月：肝内再次新发多个子灶，肝左叶原消融灶附近与皮肤窦道形成， 渗黄色液 50 ml/日，持续 2 月余，见图 11。
图 11 2018 年 8 月（第 3 次消融）
▊ 第二次 MDT 讨论
管床医生陈述病史：（1）乙型病毒性肝炎背景，经抗病毒治疗得以控制；（2）主瘤体已经外科切除；（3）复发子灶经过 TACE、消融局部治疗，联合靶向全身治疗。但肿瘤仍有进展，因患者有较强的治疗意愿，故进一步探讨治疗方案。
肝胆外科医师指出：患者先已行肝肿物切除术，考虑残余肝组织较少，不建议行外科切除术，继续行介入治疗。
介入科医师指出：患者已行多次 TACE，疗效欠佳，故考虑 TACE 联合靶向药；目前艾坦已服用 11 个月，故考虑艾坦耐药可能性大，予更换靶向药。
临床外显子组检测（CWES）结果提示（图 12）：
图 12 2018 年 8 月临床全外显子组检测（CWES）
（1）免疫治疗：高 TMB(三分位数 169)，提示 PD-1 免疫治疗潜在获益，无 PD-1 免疫治疗耐药及超进展基因变异；
（2）靶向治疗：PTEN 失活突变，提示对 mTOR 通路抑制剂潜在敏感，如依维莫司。靶向耐药未见明显提示。
综合评估：停用艾坦，改用依维莫司靶向治疗，若进展后 PD-1 免疫治疗可供选择。故暂使用飞尼妥（依维莫司）10 mg Qd 治疗，继续观察病情变化。
2018 年 9 月因肝内子灶多发，行 TACE，术后口服依维莫司，见图 13。
图 13 2018 年 9 月 TACE（胆漏后 3 个月）
▊ 后续疗效
2018 年 11 月 MR（口服依维莫司后 1 月余）提示：腹壁感染较前好转，肝 S5 新见异常信号影，余与前片大致相仿，见图 14。
图 14 2018 年 11 月 MR（口服依维莫司后 1 月余）
2019 年 1 月 MR（口服依维莫司后 3 月余）提示：腹壁感染较前好转，肝 S5 新见异常信号影，余与前片大致相仿，见图 15。
图 15 2019 年 3 月 MR（口服依维莫司后 3 月余）
2019 年 3 月 MR（口服依维莫司后 5 月余）提示：腹壁无感染，肝 S6 见异常信号影，余与前片大致相仿，见图 16。
图 16 2019 年 3 月 MR（口服依维莫司后 5 月余）
▊ 总结分析
患者李某，肝细胞癌。
治疗过程如下：
（1）外科手术为主的根治性治疗；
（2）以介入为主联合靶向药物的综合性治疗；
（3）根据全外显子基因检测结果实施挽救性治疗。
目前患者经过标准治疗，进入了探索性治疗阶段。2018 年 11 月、2019 年 1 月、2019 年 3 月 MR 复查结果显示使用依维莫司探索性治疗效果尚可。
原因大概如下：
（1）VEGFR-2 抑制剂-艾坦影响了伤口的愈合，停用艾坦后窦道愈合，提高了患者的生活质量（图 17）；
图 17 VEGF 抗血管生成靶向药延迟伤口愈合
（2）虽然依维莫司在肝癌中的临床试验失败了，但依维莫司属于 PI3K/Akt/mTOR 通路抑制剂，它的激活与恶性肿瘤的生长、转移相关，故其对特定人群的有效性还有待探索。
以上说明：经过临床全外显子基因检测（CWES）筛选获益人群，有可能为 HCC 治疗开辟新路。
目前为止的几个大型临床试验显示：30-50% 的 HCC 能找到可以解释肿瘤恶变的相关突变；只有 3-13% 的病人能够找到「精准」的药物；配对的药物也并非完全有疗效。这也是临床全外显子基因检测（CWES）没有大范围应用于肝癌中的原因。但对于挽救性探索性治疗，全外显子基因检测筛选新的靶向药物与免疫治疗在 HCC 治疗中应有一席之地。
▊ 参考文献：
[1] Zhu AX, Abrams TA, Miksad R, et al. Phase 1/2 study of everolimus in advanced hepatocellular carcinoma[J]. Cancer, 2011, 117(22):5094 – 5102.
[2] Kim EC, Ryu HW, Lee HJ, et al. Bevacizumab eye drops delay corneal epithelial wound healing and increase the stromal response to epithelial injury in rats[J]. Clin Exp Ophthalmol, 2013, 41(7): 694 – 701.
[3] FertéC, Massard C, Moldovan C, et al. Wound healing delay after central venous access following DCF/VEGF-trap therapy[J]. Invest New Drugs, 2009, 27(6): 583 – 585.
[4] Scappaticci FA, Fehrenbacher L, Cartwright T, et al. Surgical wound healing complications in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab[J]. J Surg Oncol, 2005, 91(3): 173 – 180.
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