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全球范围内，糖尿病合并慢性肾脏（CKD）所致问题日益严重，糖尿病是导致肾功能衰竭的主要原因。成人糖尿病患者 30%～40% 患者进展至 CKD，严重影响患者寿命。自 2001 年 RENAAL 和 IDNT 研究证实了 RAAS 抑制剂对 2 型糖尿病（T2DM）合并 CKD 患者的肾脏保护作用后, 近 20 年来，包括 DPP-4 抑制剂、GLP-1 受体激动剂在内的多种降糖药物探索 CKD 的新治疗策略未取得突破。
多个钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂的心血管结局试验（CVOT）虽然证明某些 SGLT2 抑制剂具有潜在的肾脏获益，但这些研究设计存在缺陷，如未完全纳入 T2DM 合并 CKD 人群、患者未经过充分足量的 RAAS 抑制剂治疗、肾脏结局的终点并非主要终点，因此证据力度有限。
SGLT2 抑制剂在肾脏硬终点究竟能否获益？上海长征医院内分泌科石勇铨教授为我们带来 CREDENCE 研究解读，答案即将揭晓！
CREDENCE 研究：探索 SGLT2 抑制剂的肾脏硬终点
CREDENCE 研究是第一项专门观察降糖药治疗对 T2DM 合并 CKD 患者肾脏结局影响的大规模多中心临床研究，这项随机、双盲、安慰剂对照试验采用事件驱动、优效性设计，以肾脏硬终点事件为主要终点，即终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的复合终点。该研究在 34 个国家和地区 690 家中心进行，共纳入 4401 例合并 CKD 的成年 T2DM 患者，在标准治疗基础上，以 1:1 比例随机接受卡格列净 100 mg/d（n = 2202）或安慰剂（n = 2199）治疗，其中 99.9% 的患者 ACEI 或 ARB 达到每日最大耐受剂量。与已完成的 CANVAS、EMPA-REG OUTCOME、DECLARE 研究相比，CREDENCE 入组患者基线肾功能水平更低、尿蛋白水平更高。
如此看来，CREDENCE 研究具有以下特点：
① 100% 纳入 T2DM 合并 CKD 人群；
② 受试患者经过充分足量的 RAAS 抑制剂治疗；
③ 将肾脏硬终点作为主要终点。
卡格列净心肾同治添新证
CREDENCE 研究显示，与安慰剂相比，除了显著降低 HbA1c、体重和收缩压，卡格列净显著降低肾脏复合硬终点风险达 30%（HR 0.70，95%CI：0.59～0.82，P = 0.00001），显著降低终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏死亡的肾脏特异性终点风险达 34%（HR 0.66，95%CI：0.53 ～ 0.81，P<0.001），同时显著降低终末期肾病发生风险达 32%、减少尿白蛋白-肌酐比达 32%，显著延缓肾小球滤过率的下降。与此同时，CREDENCE 研究再次印证卡格列净的心血管获益——卡格列净显著降低 3P-MACE（心血管死亡、非致死性心梗、卒中）发生风险达 20%，显著降低 CV 死亡或心衰住院发生风险达 31%。CREDENCE 研究为卡格列净防治 T2DM 心肾并发症提供了全新、强大的证据。
在安全性方面，卡格列净不良事件和严重不良事件发生风险与安慰剂组相似，不增加骨折风险，并且调整措施后（如出现足部感染停药、有截肢史的患者不入组等）不增加截肢风险（图 5、6），欧洲药品管理局也建议，有截肢史，有感染、溃疡等糖尿病足部并发症患者，避免使用 SGLT2 抑制剂类药物，这都说明截肢风险可防可控。此外，卡格列净仅轻度增加生殖系统真菌感染风险，建议注意个人外阴部卫生，适量饮水，如有感染，配合常规抗感染治疗即可，感染治愈后可继续使用。
总结
心血管疾病和糖尿病肾病是 T2DM 患者的常见并发症，其防治手段曾一度陷入困境。CREDENCE 研究为卡格列净再添新证据，证实卡格列净显著降低肾脏复合硬终点风险，并再次印证其心血管获益。卡格列净总体安全性良好，不增加骨折和截肢风险。至此，卡格列净成为首个在心血管和肾脏硬终点获益的降糖药物，可作为合并多重心血管危险因素、心血管疾病或 CKD 的 T2DM 患者降糖治疗的优选药物。
现场问题：
1. 卡格列净抑制肠道 SGLT1，是否会带来更多不良反应呢？
2. 泌尿生殖系统感染是临床使用 SGLT2 抑制剂的一个主要顾虑吗？