Nature 系列专题:2018 风湿病领域关键进展年度回顾

2019-05-20 16:37 来源:丁香园 作者:
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风湿病领域关键进展年度回顾为我们呈现了在过去的 2018 年中所取得的关键进展,在这些文章中,该领域的主要专家描述了他们挑选的本年度 3-5 项关键进展,概述了它们的临床影响,以及对当前和未来研究的影响。

该年度回顾在线发表于风湿领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology(影响因子 IF:15.661)上,小编将带您领略风湿病领域前沿进展的精彩内容。

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1-痛风的预防和治疗

2018 年,痛风发作的治疗取得了重大进展,出现了一种新的由护士主导的降低血清尿酸的管理方法,并有证据表明别嘌呤醇可能比非布司他具有更好的心血管安全性。

关键进展:

  • 以护士为主导的护理可以改善痛风患者的治疗效果,而且具有成本效益 1

  • 非布司他在痛风和心血管疾病患者中应谨慎使用 2

  • IL-1β抑制剂康纳单抗可以预防痛风发作而不改变血清尿酸水平 3

痛风的管理建议

编号

推荐意见

1

医疗人员需提供医疗相关信息,做好患者教育工作

  • 医疗人员使用风湿病学会血清尿酸建议进行达标治疗,进而提供有效的痛风管理

  • 解决患者对疾病的看法,并向他们提供有关痛风的性质、原因、关联、后果和治疗方案的信息

2

评估痛风的严重程度和并发症

  • 痛风的严重程度可以通过痛风石的存在或影像学上的侵蚀来评估

  • 对高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病、心血管疾病、肥胖等共病应进行筛查和适当治疗

3

设定血清尿酸浓度的目标

  • 一般患者 6 mg/dl

  • 痛风石痛风、侵蚀性痛风患者 5 mg/dl

4

开始降尿酸治疗

  • 根据存在的并发症选择降低尿酸治疗和起始治疗的剂量

  • 使用别嘌呤醇作为一线治疗

  • 非布司他治疗同时存在心血管疾病的患者需要谨慎

  • 确保患者对可能在开始降低尿酸治疗期间频繁发生的痛风发作有预防措施,有预防痛风发作的行动计划

5

监测血清尿酸和滴定尿酸治疗以达到目标

  • 每月监测血清尿酸,直到达到目标

  • 频繁的随访患者可能有助于坚持治疗

  • 确保降尿酸治疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考文献:

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory analysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞代谢是 RA 潜在的靶向治疗途径

长期以来细胞代谢一直是肿瘤生物学的前沿,但在过去的十年中,我们逐渐认识到细胞生物能量学在调节免疫细胞功能方面的重要性。2018 年的机制研究已经强调细胞代谢是类风湿关节炎的潜在治疗靶点。

如何通过新陈代谢来调控炎症的呢?下面我们来看类风湿关节炎 (RA) 中细胞代谢调节基质和免疫细胞的炎症过程,如下图所示。己糖激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 介导 RA 关节成纤维细胞样滑膜细胞的侵袭性。通过琥珀酸受体 GPR91 吸收的琥珀酸诱导内皮细胞的血管生成,通过低氧诱导因子 1α(HIF1α) 调节血管内皮生长因子 (VEGF) 生成。单核巨噬细胞中灭活糖原合成酶激酶 3β(GSK3β) 导致糖酵解和氧化磷酸化增加,活性氧生成增加,线粒体膜电位增加,线粒体相关膜的形成。

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McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键进展:

  • 成纤维细胞样滑膜细胞超糖酵解,表达大量己糖激酶 2 (hexokinase 2, HK2),介导其侵袭表型;阻断 HK2 是一种新的治疗策略 1

  • 通过琥珀酸受体 GPR91 摄取的琥珀酸诱导内皮细胞的血管生成表型,通过低氧诱导因子 1α介导血管内皮生长因子分泌,导致迁移、侵袭和血管萌发增加 2

  • 在类风湿性关节炎和冠状动脉疾病中,糖原合成酶激酶 3β途径介导依赖于内质网到线粒体转运钙,巨噬细胞的代谢活动增加 3

参考文献:

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病机制中微生物组的作用

系统性红斑狼疮(SLE)是多器官自身免疫疾病的体现,它是由宿主防御途径的过度活化和对最基本的生命组成部分的免疫识别引起。在 2018 年,肠道免疫和候选病原体的失调扩张成为 SLE 发病机制中最前沿的关键进展。

关键进展:

  • 在狼疮易感小鼠和系统性红斑狼疮 (SLE) 患者亚群中,病原体从小肠转移到肝脏,可能驱动干扰素相关基因的表达和自身抗体的产生 1

  • 对核糖体 Ro60 的原始细菌共栖同源物进行免疫启动,可使易感个体产生生理自身免疫和疾病相关的自身免疫 2

  • 与干燥综合征患者相似,SLE 患者肠道菌群多样性受限;相比之下,这两组患者的口腔菌群组成有很大差异 3

下面是可能引起 SLE 发病的致病生物机制示意图:在健康人群中,肠道屏障完好,由多种物种组成的肠道菌群处于动态平衡状态。发生明显的系统性红斑狼疮 (SLE) 可能与肠道菌群多样性受限和肠道屏障受损有关,从而导致许多不同的菌群相关的免疫失调。细菌转移到引流淋巴结和肝脏可导致芳基烃受体 (AhR) 系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 相关基因的表达增加以及自身抗体的产生。早期肠道定植形成 B 细胞库,并且有助于微生物群物种的平衡和对涉及自身免疫发病机理的人类自身抗原的细菌直向同源物的敏感性。暴露于细菌直系同源物可以引发自身抗体(例如核糖核蛋白 Ro60)的产生。

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Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考文献:

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun.https://doi.org/10.1016/j.jaut.2018.10.009 (2018).

4-攻克天然 Wnt 抑制剂来优化治疗

Wnt 信号传导途径是目前用于骨质疏松症的合成代谢疗法的目标。2018 年的研究揭示了更多关于内源性控制 Wnt 相关信号传导的信息,包括天然 Wnt 抑制机制和新的合成代谢信号通路,可以用来克服当前治疗带来的挑战。

关键进展:

  • 内源性 Wnt 抑制剂在骨中的上调,这可能是抗硬化蛋白疗法的合成代谢作用的平台期原因,也可能是抗 Dickkopf 相关蛋白 1 疗法的有限功效的原因 1-2

  • Wnt1 信号通路可能是一种新的低密度脂蛋白受体相关蛋白 5 (LRP5) 独立的合成代谢途径 3

  • 以前认为鞘氨醇-1-磷酸酯是偶联因子,现在可能是抗吸收治疗的靶点 4

针对经典 Wnt 信号传导的疗法带来的挑战有很多:针对低密度脂蛋白受体相关蛋白 5 (LRP5) 介导的 Wnt 信号转导 (Wnt/LRP5 信号转导) 的抗硬化剂治疗的初始剂量虽然是合成代谢的,但会引发天然 Wnt 抑制剂的上调,并在后续相同剂量的治疗中被放大。随着时间的推移,这种上调抑制了治疗的合成代谢作用,导致「治疗平台」。2018 年确定了包含 Wnt 信号转导和鞘氨醇-1-磷酸酯信号途径在内的合成(或半合成)信号途径。这些途径是否受到天然 Wnt 抑制剂上调的限制尚不清楚。攻克 Wnt 抑制剂上调的其他方法是阻断多种抑制剂或引入无治疗期。

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Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考文献:

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择性 JAK 抑制剂时代的到来

Janus 激酶(JAK)抑制剂(jakinibs)通过大量细胞因子靶向下游信号传导,可有效治疗自身免疫性疾病和风湿性疾病。现在已经研发出新的 JAK 抑制剂,可以选择性抑制个体 JAK 细胞途径,拥有更窄细胞因子谱,但这些抑制剂与现有药物相比如何?

关键进展:

  • Filgotinib 是一种 JAK1 选择性抑制剂,在银屑病关节炎的治疗中疗效显著,且没有意想不到的安全性问题 1

  • 非甾体类抗炎药无效的强直性脊柱炎患者采用 Filgotinib 疗效显著 2

  • 2 个 III 期临床试验证明选择性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的有效性 3-4

参考文献:

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑: 高薇

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