循环肿瘤 DNA（ctDNA）可在癌症患者体内检测出，从而识别基因组的异常。在癌症治疗期间，ctDNA 的水平会随着治疗方式而发生波动，在多种癌种中与疾病响应率和复发情况有一定的相关性，在早期癌症和转移性癌症中都可作为一种非侵入性监测疾病状态的手段。在评估驱动基因时，ctDNA 可作为肿瘤活检的替代手段，如检测肺癌中的 EGFR，还可以评估多发转移患者的克隆演变。现在有研究数据表明，在治疗早期阶段 ctDNA 的动态可被用于预测肿瘤的治疗效果，然后通过成像的常规手段或临床症状或体征的改变来评估肿瘤反应。
早期 ctDNA 监测的意义
有研究揭示，早期 ctDNA 可能允许对治疗效果进行实时、个体化的评估，从而允许治疗适应性改变，使得早期转换远离无效的治疗手段，或者在早期鉴定为耐药性的组中增加进一步治疗。遗憾的是，现在尚没有大量、随机化的临床 III 期试验数据来证实 ctDNA 的监测可否用于评估靶向疗法的临床有效性。
早期 ctDNA 动态可反映药物敏感性
研究者展示了针对常见的 PIK3CA 突变，利用早期 ctDNA 动态可反映其对帕博西尼（palbociclib）的敏感性。相比之下，还揭示了 ESR1 突变对治疗效果的预测性较弱。研究者收集了患者自第一天至第 15 天的血浆样本，用以评估早期 ctDNA 的动态变化，预测使用 palbociclib 后的无进展生存期。在这项名为 PALOMA-3 的研究中，共招募到了 521 名乳腺癌患者，其中 459 名患者被提取 DNA 来作为基线样本，其中 455 名经过 PCR 分析以发现在 PIK3CA 的第 9 和第 20 个外显子中是否存在热点突变。研究共识别出 100 名患者携带有 PIK3CA 突变，这一比例与 The Cancer Genome Atlas 数据库里这类突变在疾病中的发生率类似（22.1%）。其中，有 73 名患者的 15 份血样均可以使用。
研究者定义了一个循环 DNA 比例（circulating DNA ratio，CDR）的概念，用以表达治疗后突变丰度相比基线的比例（mutant copies/ml），CDR15 代表 1-15 天相比基线的比例值。相比氟维司群+安慰剂组，氟维司群+帕博西尼组的 PIK3CA CDR15 相对较低（见下图），表明其 ctDNA 丰度有较大下降。所有在帕博西尼组的患者 CDR15 均小于 1，体现 ctDNA 的回落。这些数据证实，帕博西尼的抗肿瘤增生效应引发了 ctDNA 水平在 15 天内的快速回落，在 PALOMA-3 临床试验中，PIK3CA CDR15 评估预示着其使用帕博西尼后无进展生存期的提升。
ctDNA 可作为疗效评估指标
在这项研究中，研究人员发现，那些在 15 天内 PIK3CA ctDNA 下降较少的患者，中位无进展生存期（患者存活期和癌症没有恶化的时间）仅为 4.1 个月，而 PIK3CA ctDNA 大幅下降的女性患者的中位无进展生存期为 11.2 个月。研究人员发现，那些在 15 年内 PIK3CA ctDNA 下降较少的患者，其中位无进展生存期仅为 4.1 个月，而 PIK3CA ctDNA 大幅下降的女性患者的中位无进展生存期为 11.2 个月。
研究者对此表示：「帕博西尼是一种新型药物，能延缓晚期乳腺癌患者的癌症进程，但并不是对每个人都有效。传统的方式，要等待 2-3 个月才能进行扫描，看看治疗是否有效。我们的新研究则发现，在治疗的前两周对血液中的 ctDNA 进行检测，就可以确定药物是否有效。尽早指出治疗的可能效果，会使得提早改变治疗方法成为可能，从而使得患者更可能接受有益于他们的替代药物。」
随着诊断技术的进步，ctDNA 的检测变得越来越容易，据此，临床也可以更准确地定义患者群体，并更快地为患者提供更有效的治疗。这项研究为此提供了早期的证据，可以帮助临床医生更早了解一种药物帕博西尼治疗乳腺癌的效果。这样可以提早发现药物是否有效，若无效，就可以停止使用，以采取其他方法治疗。
参考资料
1.http://www.onclive.com/web-exclusives/blood-test-may-predict-palbociclib-response-earlier-in-breast-cancer
2.Ben O』Leary, et al. Early circulating tumor DNA dynamics and clonal selection with palbociclib and fulvestrant for breast cancer. NATURE COMMUNICATIONS. (2018) 9:896
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