精准医学在难治性肿瘤临床治疗中的前景

2018-01-03 13:40 来源:丁香园 作者:
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随着肿瘤治疗研究的飞速发展,肿瘤患者较以往无论从治疗方法的选择上还是生存获益上都有了很大的提升。但目前临床治疗还是以常规手段为主,对于那些经常规治疗手段无效的患者来说,举步维艰。如何整合临床信息及多组学技术,快速找到有效的治疗方案,让患者获益是目前肿瘤临床实践中亟待突破的难点。精准医疗的出现加速了这一进程。


什么是难治性肿瘤


目前对于难治性肿瘤,没有一个明确的定义。主要包括常见恶性肿瘤多线治疗进展后所处的难治状态、无指南推荐标准治疗方案的少见恶性肿瘤以及年老体弱、脑转移或有较严重合并症不适合标准治疗方案的肿瘤患者都可以归类为难治性肿瘤的范畴。


精准医学在难治性肿瘤临床治疗中的应用


近年来,肿瘤分子生物学与基因组学飞速发展,人们对肿瘤分子表型认识也不断加深,肿瘤诊治的策略从既往围绕发病部位和形态病理为核心的系统化疗阶段,逐渐转变为针对驱动基因突变的精准靶向治疗时代。


随之而来的是,肿瘤分类不再单靠肿瘤部位与病理形态,而是要结合患者的分子分型特征。基于特定分子表型给予相应的靶向治疗已成为当前晚期肿瘤治疗的首选方案。


「篮子试验」异病同治


2014 年美国癌症研究学会(AACR)提出肿瘤精准治疗时代的一类创新性临床试验即「篮子试验」(Basket Trial)。这类临床试验是为了研究,携带有同一基因表型的不同瘤种的患者能否采用相同的或相似的靶向治疗策略。「篮子试验」的出现,对肿瘤治疗有着划时代的意义,肿瘤治疗不再被传统的发病部位或病理类型所限制,而是加入了肿瘤基因遗传背景与分子分型,真正在临床实践中实现精准医学的理念。


BRAF V600E 突变的「篮子试验」


威罗非尼(vemurafenib)是口服 BRAF 抑制剂,能够有效的选择性抑制 BRAF V600 突变,当前已批准威罗非尼用于 BRAF V600E 突变的转移性黑色素瘤治疗中。


癌症与肿瘤基因图谱(TCGA 数据库)显示,BRAF V600E 突变同样存在于其它非黑色素瘤种中包括结肠癌、非小细胞肺癌、胆管癌、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤等,以往的研究也证实约 50% 的非黑色素瘤种中存在 BRAF V600E 基因突变,突变发生率约为 5%,该基因突变与转移性结肠癌、非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤恶性程度以及患者预后等密切相关。


基于该理念,Hyman DM 等研究者纳入了 122 例携带 BRAF V600E 基因突变的上述瘤种患者,所有患者入组时均无标准方案可选,给予威罗非尼治疗,结果显示,在 19 例多线治疗后无标准方案可用的 NSCLC 患者在接受威罗菲尼治疗后,42% 患者疗效评估为部分缓解,中位无疾病进展生存期达到 7.3 个月,66% 患者生存期超过 12 个月;而在 26 例难治性结肠癌患者中,给予威罗非尼联合西妥昔单抗治疗后,69% 患者评估为稳定,4% 患者达到 PR;在胆管癌患者中,12% 患者达到 PR,50% 评估为稳定;除了这些经多线治疗后处于难治性状态的常见恶性肿瘤外,研究者还发现在 14 例带有 BRAF V600E 突变的少见肿瘤如 Erdheim-Chester 病及郎格罕细胞组织细胞增生症中,经威罗非尼治疗 5.9 月后,客观缓解率为 43%,其中 1 例达到完全缓解,5 例为 PR,8 例 SD,无患者疾病进展,该试验结果 2015 年发表于《新英格兰医学杂志》。


难治性肿瘤临床精准治疗在中国的发展


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肿瘤治疗领域专家、天津医科大学第二医院肿瘤科主任王海涛教授在 2017 年接受丁香园的采访中表示,精准治疗有机会成为难治性肿瘤的治疗方向。并在 17 年举办的首届难治性肿瘤临床精准治疗大会上提出了「基于证据级别的难治性肿瘤精准治疗决策的「中国标准」体系」,这是通过对 500 多例患者基因检测数据的分析,从而提炼出的针对难治性肿瘤的治疗决策体系。


基因检测结果对患者的治疗意义


王教授提出了一个加权模型,用以区分基因突变对患者治疗的影响。通常来说用于基因检测的 Panel 会纳入有明确靶向药物的基因。然而,仅包含这些基因是不够的,肿瘤发生发展相关的癌基因以及抑癌基因也需要纳入 panel 中来,因为它们可能是药物作用的间接靶点。


例如,临床上会遇到患者检测报告报出「意义未明」突变,但患者使用靶向药物治疗却能够很快见效的情况,这些目前「意义未明」的突变,很有可能就是一些与疗效相关的关键位点,这些位点发生突变后,可以通过影响蛋白的功能,从而影响药物的疗效。实际操作过程中,可以通过直接靶向或者间接靶向作用将这部分位点作为重要的治疗靶点。


目前 PD-1/PD-L1 对难治性肿瘤的治疗效果


PD 类药物可归纳为具有以下特点:**针对很多肿瘤都有效,不过有效率不太高,一般在 20% 左右;但是一旦起效,患者有机会获得一个长期的缓解;而且副作用不大。

▶PD-L1 抗体 Tecentriq 针对三阴乳腺癌

患者一旦有效,患者将长期生存

最近 AACR 年会公布了 PD-L1 抗体 Atezolizumab(T 药)针对三阴乳腺癌的临床数据,    该临床研究招募了 112 名 TNBC 患者,其中 19 位患者是刚刚确诊,其余的患者都是多线治疗之后耐药的患者,接受 Atezolizumab 治疗。结果显示,11 名患者的肿瘤明显缩小,有效率在 10% 左右,有效率虽不算很高,不过,这 11 位患者的两年生存率高达 100%,而剩下的 101 名患者只有 11% 可以活过两年。


▶PD-1 抗体 Keytruda 针对胸膜间皮瘤疾病控制率达 72%

最近的权威医学杂志《Lancet Oncol》公布了 PD-1 抗体 Keytruda 针对胸膜间皮瘤的 1b 期临床数据。    该临床试验招募了 25 名 PD-L1 阳性的胸膜间皮瘤患者,在接受标准治疗无效后,使用 PD-1 抗体 Keytruda 治疗,使用的是超大剂量—10 mg/kg,2 周一次。结果显示 ,5 位患者的肿瘤明显缩小,有效率 20%;13 位患者的肿瘤稳定不进展,稳定的比例 52%。


▶PD-1 抗体针对鼻咽癌疾病控制率达 52%

PD-1 抗体开始把视线投向鼻咽癌。一个Ⅱ期临床试验,一共招募了 45 名晚期的鼻咽癌患者。在标准治疗失败后,使用 Opdivo 治疗,剂量 3 mg/kg,2 周一次。


在可评估的 43 位患者中,有 19%(8 例)患者肿瘤至少缩小 30%,另外还有 33%(14 例)患者肿瘤稳定,疾病控制率为 52%。而且在可以评估 PD-L1 表达状态的患者中,PD-L1 表达超过 20% 的患者中,截止到数据发表时,都没有患者出现疾病进展。


▶PD-1 抗体 Opdivo 针对晚期难治性食管鳞癌有效率达 17%

《Lancet Oncol》同时公布了 PD-1 抗体 Opdivo 针对食管鳞癌的Ⅱ期临床数据。该临床试验招募 65 名晚期食管鳞癌患者,接受标准治疗无效后接受 PD-1 抗体 Opdivo 治疗,剂量 3 mg/kg,2 周一次。  在可评估的 64 名患者中,11 名患者有效,有效率达到 17%。


▶PD-1 抗体 Keytruda 联合 IDO 抑制剂有效率 52%,控制率 74%

IDO,全称 Indoleamine-2,3-Dioxygenase,翻译成中文为吲哚胺 2,3-双加氧酶。它可以把 T 细胞活化所必需的一个氨基酸色氨酸氧化破坏掉,所以,T 细胞就无法全力以赴攻击肿瘤细胞了。科学家们认为 PD-1 无效的一个可能因素就是 IDO 的存在,所以出现了两者联合的临床。Indoximod 就是一种 IDO 抑制剂。


今年的 AACR 公布了默沙东的 PD-1 抗体 Keytruda 联合 IDO 抑制剂针对恶性黑色素瘤的临床数据,值得关注。


这是一个Ⅰ期和Ⅱ期联合临床试验,一共招募了 102 名没有接受过全身系统性治疗的 3-4 期恶黑患者。其中,94 名接受 PD-1 抗体 Keytruda 治疗,其余的 8 名接受其它 Opdivo 或者 Yervoy。Indoximod 口服每日两次共 1200 mg,PD-1 或者 CTLA-4 抗体按照 FDA 批准的标准剂量。


在可评估的 60 名患者中, 31 名(52%)的患者肿瘤明显缩小,包括 6 名患者肿瘤完全消失,有效率 52%;13 名患者的肿瘤稳定不进展,疾病稳定(SD)的比例是 22%,所以总的疾病控制率高达 74%。可见这是一种比较值得期待的方案。当然这依旧是一项早期临床,数据需要谨慎对待。


*部分图片来自网络

参考资料

http://oncol.dxy.cn/article/522783?trace = hot

http://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID = 1034

http://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID = 1040#.WPa-IoUY-vI

http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4292/presentation/12342


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图片来源:领星


编辑: 高薇

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